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导语：在近期召开的2024年ESMO上，最新CheckMate 9DW研究揭示了Nivolumab联合Ipilimumab对比乐伐替尼或索拉非尼作为不可切除肝细胞癌一线治疗的疗效和安全性。
肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的主要原因之一，尤其在东亚和非洲地区，由于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的高流行率，HCC的发病率和死亡率居高不下。尽管近年来HCC的治疗取得了一些进展，但大多数患者确诊时已处于晚期，已失去手术切除的机会。因此，对于不可切除的肝细胞癌，一线治疗选择有限，主要以索拉非尼（sorafenib）和乐伐替尼（lenvatinib）为代表的靶向治疗药物为主。但治疗疗效有限，患者的总体生存（OS）和无进展生存（PFS）仍有待提高。
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13—17日在西班牙·巴塞罗那召开，研究者汇报了CheckMate 9DW研究的主要结果（英文标题：Nivolumab plus Ipilimumab vs Lenvatinib or Sorafenib as First-line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Expanded Analyses from CheckMate 9DW。摘要号：965MO ）。研究评估了Nivolumab联合Ipilimumab对比乐伐替尼或索拉非尼作为不可切除肝细胞癌一线治疗的疗效和安全性。
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研究设计
CheckMate 9DW研究是一项全球性的、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，共纳入668名患者，按照1∶1的比例随机分配到Nivolumab联合Ipilimumab组（NIVO + IPI，n=335）和乐伐替尼或索拉非尼组（LEN/SOR，n=333）。NIVO + IPI组的患者接受Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg，每3周一次，最多4个周期，随后接受Nivolumab 480 mg，每4周一次。
LEN/SOR组的患者接受乐伐替尼8 mg或12 mg，每天一次，或索拉非尼400 mg，每天两次。研究的主要终点为总体生存（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），以及安全性。
图1 研究设计
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研究结果
从CheckMate 9DW研究结果看，Nivolumab联合Ipilimumab组与乐伐替尼或索拉非尼组相比，在总体生存（OS）上具有一定优势。
OS：Nivolumab联合Ipilimumab组的中位OS为23.7个月（95%CI：18.8-29.4个月），LEN/SOR组为20.6个月（95%CI：17.5-22.5个月），（HR=0.79，95%CI：0.65%-0.96；P=0.018 0）。此外，Nivolumab联合Ipilimumab组在24个月和36个月的OS率也高于LEN/SOR组，OS获益在不同患者亚组中基本一致。
图2 OS
ORR：Nivolumab联合Ipilimumab组的ORR为36%（95%CI：31%-42%），高于LEN/SOR组的13%（95%CI：10%-17%），P<0.0001；完全缓解率（CR）分别为7%和2%。
图3 肿瘤缓解
中位DOR：NIVO + IPI组与LEN/SOR组分别为30.4个月（95%CI：21.2-无法估计）、12.9个月（95%CI：10.2-31.2个月）。
PFS：NIVO+IPI组的中位PFS为7.5个月，18个月PFS率为33%，24个月PFS率为26%。LEN/SOR组分别为7.5个月、13%、7%。
图4 PFS
安全性：LEN/SOR组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为84%，其中3/4级TRAEs为41%，LEN/SOR组分别为91%和42%。
图5 TRAEs
图6 IMAEs
目前看，LEN/SOR组的TRAEs大多数不良事件为1/2级，且可通过剂量调整或标准管理算法解决。
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总结讨论
CheckMate 9DW研究结果显示，Nivolumab联合Ipilimumab（NIVO+IPI）作为一线治疗，与Lenvatinib或Sorafenib（LEN/SOR）相比，在治疗未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者方面，展现出一定的临床益处。NIVO+IPI提高了患者的总生存期，中位OS更长，而且在24个月和36个月的OS率上也显示出明显优势。此外，NIVO+IPI在ORR方面同样表现出色，具有更高的CR和持久的、不受病因影响的抗肿瘤反应。NIVO+IPI在18个月和24个月的PFS率上数值上更高，且后续治疗进展PFS2的中位时间也更长，进一步证实了NIVO+IPI的长期疗效。
安全性方面，NIVO+IPI的不良事件可控，大多数治疗相关肝脏事件为1/2级，且多数免疫介导的不良事件（IMAEs）同样为1/2级，可通过标准管理策略进行有效控制。研究结果支持了NIVO+IPI作为不可切除肝细胞癌患者新的一线治疗方案的潜力。
参考资料
DECAENS T, YAU T, KUDO M, et al. Nivolumab plus ipilimumab vs lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma: expanded analyses from CheckMate 9DW. 2024 ESMO. 965MO.
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编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
