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导语：本文汇总了HER2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的药物分类及其研究进展，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）。
人类表皮生长因子受体HER2是乳腺癌已知的重要分子靶点。HER2作为原癌基因之一，通常与肿瘤的侵袭性、复发转移及较差预后相关。自1998年曲妥珠单抗在临床应用以来，抗HER2药物大大改善了HER2阳性乳腺癌的诊疗模式和预后。国内外指南均推荐HER2阳性晚期乳腺癌患者除存在禁忌情况外，应尽早进行抗HER2治疗。
HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗药物经历了从传统化疗到精准治疗的演变。最初，化疗是主要治疗手段，但缺乏针对性。曲妥珠单抗的问世开启了靶向治疗时代，通过阻断HER2信号传导，提高患者生存率。随后，帕妥珠单抗等药物的出现，实现了双靶治疗策略。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如拉帕替尼和吡咯替尼，为耐药患者提供了新选择。抗体药物偶联物（ADCs）如T-DM1和DS-8201，结合了抗体的精准定位和化疗药物的细胞毒性，尤其在治疗脑转移中显示了显著效果。
单克隆抗体
单克隆抗体治疗乳腺癌的主要作用机制包括多个方面：首先，可以通过特异性结合HER2受体，直接阻断其与配体的结合，抑制HER2的二聚化和下游信号传导，从而减少肿瘤细胞的增殖。介导免疫系统中的自然杀伤（NK）细胞和其他免疫细胞，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，识别并杀死表达HER2的肿瘤细胞。此外，单克隆抗体还通过诱导HER2阳性的肿瘤细胞进入程序性细胞死亡（凋亡）途径，促进肿瘤细胞凋亡。
单克隆抗体还通过影响肿瘤微环境中的血管生成来抑制肿瘤的生长和转移，并调节局部免疫反应。能够增强放疗和化疗的效果，提高药物的靶向性，减少对正常细胞的损害。某些单克隆抗体可以促进HER2受体的内吞作用，导致受体在细胞内的降解，减少HER2在细胞表面的表达。形成的免疫复合物可以通过吞噬细胞清除，减少HER2的可用性。单克隆抗体还可以发挥“旁观者效应”，能够杀死邻近的HER2阳性细胞释放的细胞毒性分子影响的肿瘤细胞，即使这些细胞本身不表达HER2。
表1 单克隆抗体代表药物
单克隆抗体在乳腺癌治疗中虽取得显著成效，但也面临一些挑战，包括抗药性的发展、免疫相关副作用（如发热、寒战、皮疹）、心脏毒性、输液反应、血液学毒性、胃肠道反应、肝脏毒性、感染风险、胚胎-胎儿毒性，以及高昂的经济负担。此外，旁观者效应可能不足以清除所有肿瘤细胞，且给药方式可能给患者带来不便。为应对这些挑战，研究者正在开发新的药物组合和给药策略，以及新一代抗体药物，以提高疗效和减少副作用，并探索个体化治疗策略以提供更精准的治疗方案。
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）
TKIs治疗乳腺癌的主要作用机制是通过抑制HER2受体以及相关的HER家族成员（如HER1/EGFR、HER3和HER4）的酪氨酸激酶活性。这些抑制剂作为小分子药物，能够穿透细胞膜，进入细胞内部，并与HER2受体的细胞内酪氨酸激酶区域不可逆地结合，从而阻止HER2及其家族成员的自身磷酸化和后续的信号传导。这种抑制作用阻断了肿瘤生长和增殖所需的信号通路，如MAPK/ERK和PI3K/AKT路径，导致肿瘤细胞周期阻滞、增殖减缓、甚至引发细胞凋亡。此外，TKIs还能够减少肿瘤血管生成，进一步抑制肿瘤的进展。TKIs的这些作用机制协同作用，对HER2阳性乳腺癌患者提供了一种有效的治疗手段，尤其对那些对单克隆抗体治疗产生耐药性的患者。
小分子 TKIs 因具有跨越血-脑肿瘤屏障的独特能力， 而广泛使用于HER2 阳性 ABC 脑转移。
表2 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）代表药物
TKIs的局限性主要包括可能诱发的耐药性、心脏副作用如心力衰竭、以及对胃肠道、皮肤和血液系统的影响，如腹泻、皮疹和血液学毒性。此外，也可能引起肝脏毒性、疲劳、肺炎症，以及对肾脏功能和胚胎-胎儿的潜在伤害。TKIs的经济负担和可能的药物相互作用是患者治疗过程中需要考虑的因素。
抗体药物偶联物（ADCs）
曲妥珠单抗（Herceptin）和帕妥珠单抗（Perjeta）的双靶联合治疗以及小分子TKIs在HER2阳性乳腺癌的治疗中取得了显著效果，但可能出现的耐药性仍是重要调整挑战，限制了长期疗效。
ADCs作为一种新型靶向治疗药物应运而生。ADCs结合了单克隆抗体的高度选择性和细胞毒性药物的强效杀伤能力，相较于传统治疗方法，ADCs在治疗HER2阳性乳腺癌展现出了明显的优势。2013年，FDA批准了首个用于实体肿瘤治疗的HER2靶向ADC药物T-DM1，标志着HER2阳性乳腺癌治疗的一个新时代。随后，新型ADCs通过选择不同的靶点、小分子毒性物质以及优化二者的连接方式，不断迭代更新，推动了乳腺癌个体化精准治疗的快速发展。
图3 ADCs代表药物
抗体药物偶联物（ADCs）在治疗HER2阳性乳腺癌中虽显示出疗效，但同时也面临耐药性、心脏毒性、血液学和肝脏毒性、胃肠道反应、皮肤问题、肺炎症、肾脏损害、感染风险增加、胚胎-胎儿毒性及经济负担等挑战。此外，静脉注射和频繁给药也为患者带来不便。
双特异性抗体
双特异性抗体针对HER2阳性乳腺癌的作用机制主要包括：1) 同时靶向HER2分子的不同表位，增强抑制信号传导的效果；2) 促进HER2受体的内化与降解，降低细胞表面HER2水平；3) 通过双靶向策略激活免疫细胞，增强对肿瘤细胞的免疫杀伤；4) 实现旁观者效应，杀伤周围HER2表达较低的肿瘤细胞；5) 降低耐药性，为对传统HER2靶向治疗产生抗性的肿瘤提供新的治疗途径。
双特异性抗体如ZW25和KN026通过靶向HER2的两个不同表位，实现双重信号阻断，增强抗癌效果。在相关研究中，ZW25联合化疗药物如多西他赛，已在临床研究中显示出较高的客观缓解率（ORR）和延长的无进展生存期（PFS）；同样，KN026也显示出了初步的疗效，尤其是在联合多西他赛作为一线治疗时，能够带来良好的临床获益。
此外，ZW49是一种双特异性抗体药物偶联物（ADC），目前正处于第一期临床研究阶段。
嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法
CAR-T细胞免疫疗法通过基因工程手段改造患者的T细胞，使其表达能够识别HER2阳性乳腺癌细胞的嵌合抗原受体（CAR）。这种改造后的CAR-T细胞能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的HER2蛋白，激活T细胞并释放细胞毒性分子，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，CAR-T细胞还能形成免疫记忆，提供长期的免疫监视，并通过旁观者效应影响周围肿瘤微环境。该疗法通过精准的细胞靶向和强大的免疫激活机制，为HER2阳性乳腺癌患者提供了一种新的治疗策略，在传统治疗无效的情况下显示出潜力。
随着临床研究的进展，CAR-T疗法在乳腺癌治疗中的应用正在不断探索和发展，针对HER2阳性实体瘤的CAR-T临床研究正在进行中。
HER2是乳腺癌重要的预后生物标志物，HER2阳性乳腺癌的治疗已经因HER2靶向治疗而发生了革命性的变化，显著改善了患者的预后。
目前的治疗策略包括：一线治疗，如曲帕双靶、大小分子靶向治疗以及曲妥珠单抗经治；二线治疗通常采用DS-8201；对于三线及后线治疗，则可能采用序贯ADC药物或序贯TKIs类药物、马吉妥昔单抗或其他曲妥珠单抗联合治疗方案。分层的治疗策略旨在针对不同阶段的疾病提供最合适的治疗方案，以期达到最佳的治疗效果。
参考资料
[1]姜明霞,李俏,徐兵河.HER2阳性晚期乳腺癌靶向治疗药物分类及临床研究进展[J].中国肿瘤,2024,33(07):583-595.
