2024 WCLC | FURTHER研究:Firmonertinib开启EGFR PACC突变NSCLC治疗新篇章

学术   2024-09-24 17:56   北京  


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导语:在近期召开的2024年WCLC上,首个专门评估Firmonertinib在EGFR PACC突变NSCLC患者中的临床试验--FURTHER研究的最新疗效和安全性数据,为临床治疗提供了新的参考。

Firmonertinib(也称为furmonertinib,伏美替尼)是一种口服的、高血脑屏障通透性的EGFR抑制剂,对多种EGFR突变具有广泛的活性和选择性。Firmonertinib已在我国获批用于携带EGFR Ex19del/L858R突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗,以及经治的携带EGFR T790M突变的晚期NSCLC,FDA获批用于一线治疗携带EGFR Exon 20插入突变的晚期NSCLC。p环-ac螺旋压缩(PACC)突变约占所有EGFR突变的12%,主要位于18至20号外显子。与Exon 20插入突变相似,PACC突变通过缩小药物结合口袋来影响酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的活性。

已有研究表明,Firmonertinib在携带EGFR PACC和Exon 20插入突变的细胞系中表现出强大的活性,并在具有临床相关剂量的PDX模型中抑制肿瘤生长。最常见的PACC突变(占PACC突变的1%以上)包括E709_T710delinsD、G719X、L747X、S768I、V769X和R776X等。其中,有研究报道G724S和C797S突变对奥希替尼(Osimertinib)耐药。PACC突变可以单独存在,也可以与其他PACC或EGFR突变复合存在。真实世界证据(RWE)中,对于一线PACC突变患者,目前尚无广泛使用的标准治疗。

图1 EGFR PACC


2024年世界肺癌大会(WCLC)于美国当地时间9月7日~10日在圣地亚哥举行,美国MD Anderson癌症中心乐秀宁教授报告了一项题为“FURTHER (FURMO-002): A Global, Randomized Study of Firmonertinib at Two Dose Levels in TKINaïve, Advanced NSCLC with EGFR PACC Mutations”的FURTHER研究(摘要号:OA04.07),进一步探索了Firmonertinib在EGFR PACC突变NSCLC患者中的疗效与安全性。

FURTHER(FURMO-002; NCT05364073)是一项全球性的Ⅰb期研究,分为两个阶段:剂量递增/回填阶段和剂量扩展阶段。在剂量扩展阶段的第四组(PACC组)中,纳入了携带EGFR PACC突变的NSCLC患者,并随机分配至两个剂量水平的Firmonertinib治疗(160 mg或240 mg,每日一次)。关键入选标准包括有记录的EGFR PACC突变、根据RECIST 1.1标准可测量的疾病,以及未接受过EGFR TKI治疗。主要终点是经盲法独立中心审查(BICR)确认的客观缓解率(ORR),次要终点包括缓解持续时间(DoR)和中枢神经系统(CNS)的ORR。

图2 研究设计


01

研究结果


截至2024年7月5日,PACC组共纳入60名患者,中位年龄67.0岁,66.7%为女性,71.7%为亚洲人,33.3%有脑转移,ECOG评分0/1的比例为28.3%/71.7%,78.3%未接受过转移性系统治疗。

BICR截止日期为2024年6月20日。在一线转移性NSCLC患者中,EGFR PACC突变的ORR分别为:240 mg QD组81.8%(n=22;95% CI, 59.7%-94.8%),160 mg QD组47.8%(n=23;95% CI, 26.8%-69.4%)。经BICR确认的ORR分别为:240 mg QD组63.6%(n=22;95% CI, 40.7%-82.8%;1例uPR待确认),160 mg QD组34.8%(n=23;95% CI, 16.4%-57.3%;1例uPR待确认)。

图3 1L PACC NSCLC的主要终点ORR(BICR)


Firmonertinib治疗中多种PACC突变类型的患者观察到肿瘤缓解,中位DoR尚未达到,因为90.9%(n=20 of 22)的确认缓解的患者仍在治疗中(中位随访4.2个月)。

一线转移性患者中,有脑转移的患者,CNS的经BICR确认的ORR为46.2%(n=6 /13)。

图4 CNS的经BICR确认的ORR


PACC组的安全性概况与先前研究一致,最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)为腹泻、皮疹、口腔炎和肝酶升高。大多数TRAEs为1-2级,3级AEs在240 mg和160 mg剂量水平的发生率为20.7%和12.9%。未观察到≥4级的TRAEs,也未有因TRAEs而中断治疗的情况。

图5 安全性


02

总结讨论


FURTHER研究是首个专门评估TKI——Firmonertinib在EGFR PACC突变NSCLC患者中的临床试验。研究显示,Firmonertinib在一线转移性NSCLC患者中展现出了有前景的疗效,特别是在广泛的EGFR PACC突变患者群体中,具有中枢神经系统抗肿瘤活性和可接受的安全性。这一研究结果对NSCLC领域具有重要意义,为携带EGFR PACC突变的患者提供了新的治疗选择,值得进一步的探索和研究。

参考资料

LE X, YU Y, ZHAO Y, et al. FURTHER (FURMO-002): A Global, Randomized
Study of Firmonertinib at Two Dose Levels in TKI-Naïve, Advanced NSCLC with EGFR PACC Mutations.2024 WCLC.PL04.07.

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编辑:赤芍
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