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导语：在近期召开的2024年WCLC上，研究者通过深入探索Osimertinib耐药NSCLC的基因组和分子机制，揭示了一系列独特的治疗脆弱性，为克服耐药性提供了新的路径，也为未来的个性化治疗策略奠定了基础。
2024年世界肺癌大会（WCLC）于美国当地时间9月7日～10日在圣地亚哥举行，杜克大学的 Gooding、 Wood博士报告了一项题为“Unbiased Functional Genomics Screen Identifies Unique Therapeutic Vulnerabilities in Osimertinib-Resistant NSCLCs”的研究（摘要号：OA07.05）。探讨了第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Osimertinib在治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的显著临床效果，尤其是在携带19号外显子缺失或L858R突变的患者中。
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌类型，其治疗策略在过去几十年中经历了显著的变革。靶向治疗，尤其是针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），为携带特定基因突变的NSCLC患者带来了显著的生存益处。随着治疗的深入，耐药性问题逐渐显现，成为限制治疗效果的主要障碍。
Osimertinib作为第三代EGFR-TKI，对携带T790M突变的NSCLC患者显示出良好的疗效，但同样，耐药性的发展限制了其长期应用。越来越多的证据表明，恶性细胞在获得对分子靶向治疗的耐药性过程中，基于“进化压力”常常获得一些共同且可利用的细胞特性，即所谓的“副作用敏感性（collateral sensitivities）”，这些特性与导致耐药性的基因组变化无关。研究者假设Osimertinib耐药的NSCLC可能依赖于某些特定的、与EGFR信号通路独立、且可以被靶向治疗的细胞过程。这些过程的发现可能有助于开发新的治疗方法，以克服EGFR突变NSCLC患者中出现的Osimertinib耐药性问题。
研究中，细胞系被分为两组：一组接受Osimertinib处理，这些细胞系培养在浓度递增的Osimertinib中（大约10-14周），直到GI50持续增加10倍以上，从产生Osimertinib耐药。
另一组作为对照，包含了未经Osimertinib处理的亲本NSCLC细胞系。研究者对这些亲本（原始）细胞系和Osimertinib耐药的NSCLC衍生物进行了全基因组CRISPR-Cas9功能丧失筛选。通过对混合库进行深度测序（覆盖度＞500x），并进行解码，从差异富集或耗尽的sgRNAs中得出基因水平的“必需性评分”，以识别出在耐药细胞中特别关键的基因。
研究结果
研究结果显示，在患者衍生的细胞系中，前500个差异必需的基因（例如，对Osimertinib耐药细胞生长至关重要，但对药物敏感细胞可有可无的基因）中，有8个基因在迄今为止筛选的所有6个细胞系中都有共同表现，另外85个基因在4个筛选的细胞系中有共同表现，这些数量显著超过了偶然预期的数量。
有趣的是，这些共有的必需基因在血红素生物合成途径中显著富集，例如血红素合成酶（CPOX）、线粒体黄素蛋白氧化酶（PPOX）和δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（ALAD），以及与未折叠蛋白反应和泛素蛋白酶体系统相关的其他候选基因，表明它们可能是Osimertinib耐药NSCLC的潜在治疗靶点。
相应地，遗传和药理学抑制血红素合成不仅显著减少了Osimertinib耐药NSCLC衍生物中的克隆形成，而且部分恢复了这些耐药细胞对Osimertinib的敏感性。这意味着通过干预血红素生物合成途径，可能为克服Osimertinib耐药性提供了一种潜在的治疗策略。
总结讨论
研究结论指出，多种Osimertinib耐药的NSCLC细胞群体对血红素合成及稳态的干扰表现出独特的敏感性。这种敏感性独立于EGFR，且已知能够影响细胞代谢、活性氧（ROS）的产生、细胞凋亡以及对电离辐射的敏感度。因此，调节血红素稳态可能成为克服Osimertinib耐药性的一个有效策略，值得在未来的临床前研究中进一步探索。
参考资料
GOODING A J, WOOD K C. Unbiased Functional Genomics Screen Identifies Unique Therapeutic Vulnerabilities in Osimertinib-Resistant NSCLCs.2024 WCLC.OA07.05.
