【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：近年来，抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌治疗领域取得了显著进展，为患者提供了更多的治疗选择，本文总结了ADC药物在乳腺癌治疗中的最新进展。
抗体偶联药物（ADC）自问世以来就一直备受关注，它通过将强效的抗癌药物与特异性抗体连接在一起，能够将药物直接输送至癌细胞，从而最大限度地提高疗效，同时减少对正常细胞的损害。
ADC设计包括三个核心组成部分：单克隆抗体（mAb）、细胞毒性药物（Payload）和连接子（Linker），通过单克隆抗体的靶向性结合，特异性地识别并结合到乳腺癌细胞表面的特定抗原，如HER2或Trop-2等，实现对肿瘤细胞的精准定位。随后，抗体与抗原的结合触发受体介导的内吞作用，使得ADC药物被带入细胞内部，并在溶酶体中释放其细胞毒性药物，进而导致肿瘤细胞凋亡。此外，一些ADC药物的细胞毒性药物具有旁观者效应，它们能够穿透细胞膜，杀死附近即使不表达靶抗原的肿瘤细胞。同时，ADC的抗体部分还能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等免疫调节机制，激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击。最后，ADC所携带的细胞毒性药物，如微管抑制剂或DNA损伤药物，直接导致肿瘤细胞的凋亡或坏死，增强了治疗效果。这些机制共同作用，使得ADC药物在乳腺癌治疗中展现出显著的疗效和潜力。
HER2阳性乳腺癌的ADC治疗
人表皮生长因子受体-2 （HER2）阳性乳腺癌是乳腺癌中的一个重要亚型，对于这一亚型的患者的治疗，ADC药物提供了新的治疗手段。
在2024年ASCO会议上，DESTINY-Breast07研究首次报道了T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的数据，T-DXd单药和T-DXd +帕妥珠单抗均展示出惊艳的疗效与安全性，尽管中位PFS还未达到，但是其中T-DXd +帕妥珠单抗组的ORR达到了84%。今年ESMO大会上也初步报道评估T-DXd联合或不联合帕妥珠单抗与THP（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛）作为HER2阳性转移性乳腺癌患者一线治疗的DESTINY-Breast09研究，期待其研究结果进一步公布。
图1 DESTINY-Breast07研究ORR结果
DESTINY-Breast03研究的数据显示，T-DXd（德曲妥珠单抗）在HER2阳性乳腺癌患者中表现出显著的疗效，与T-DM1相比，T-DXd降低了36%的死亡风险，中位PFS为28.8个月，是T-DM1组的4倍余（6.8个月），客观缓解率达到79%，完全缓解率为21%，中位OS达到了52.6个月。此外，T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中也显示出良好的疗效，为临床应用提供了新的循证依据。
图2 DESTINY-Breast03研究 OS
HER2低表达乳腺癌的ADC治疗
HER2低表达乳腺癌是乳腺癌中的另一个重要亚型，传统上对此类患者的治疗手段有限。DESTINY-Breast04研究的最新结果表明，T-DXd治疗HER2低表达的不可切除/转移性乳腺癌患者的中位PFS（9.9个月 vs 5.1个月，HR=0.5）和OS（22.9个月 vs 16.8个月，HR=0.69）明显长于化疗方案，并在激素受体（HR）阳性人群和HR阴性人群中取得了一致的结果。
此外，Dato-DXd（Dato-DXd）在Ⅲ期TROPION-Breast01研究中也显示出对HR阳性/HER2R阴性转移性乳腺癌患者的中位PFS显著优于化疗（6.9个月 vs 4.9个月；HR=0.63；P<0.0001）。
针对未经化疗的HER2低表达/超低表达HR阳性乳腺癌患者，包括一线CDK4/6i经治进展患者的DESTINY-Breast06研究结果显示，在HER2低表达人群中，T-DXd组较TPC组延长mPFS，为13.2个月对比8.1个月（HR=0.62，P＜0.0001）
三阴性乳腺癌（TNBC）的ADC治疗
在三阴性乳腺癌领域，ADC药物也显示出治疗潜力。一线治疗方面，戈沙妥珠单抗（SG）在Ⅲ期ASCENT研究中，TPC方案相比，显著延长了患者的中位PFS和中位OS，ORR高达35%。ASCENT研究的第二次评估结果显示，SG相比TPC，能将中位PFS显著延长至5.6个月，中位OS降低疾病死亡风险高达52%（HR = 0.48）。SG的治疗获益无关Trop-2表达状态，能广泛覆盖TNBC患者。
T-DXd在DESTINY-Breast04研究的探索性亚组分析中也显示出对HR-/HER2低表达晚期乳腺癌患者的潜在疗效。二、三线治疗中，相较于TPC，T-DXd可改善患者中位PFS（8.5个月对比2.9个月）和中位OS（18.2个月对比8.3个月）。
此外，如Dato-DXd在TUXEDO-2研究中显示出对具有活动性脑转移的TNBC患者中的疗效和安全性。我国自主创新的ADC药物ARX788在HER2阳性MBC后线治疗中也取得了喜人的结果，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，改善了患者的mPFS（11.33个月vs 8.25个月）。我国自主研发的Trop-2 ADC SKB264，针对中国TNBC二线及以上治疗人群的OptiTROP-Breast01Ⅲ期研究，结果显示SKB264相比医生选择的化疗显著改善中位PFS，中位PFS超越半年达6.7个月，整体的安全性易管控，期待这个药物早日在中国获批上市，惠及更多的中国患者。
图3 OptiTROP-Breast01研究PFS
其他ADC药物，如Dato-DXd、Ladiratuzumab Vedotin（LV）、Disitamab Vedotin（DV）和Enfortumab Vedotin（EV），也在积极探索其在晚期TNBC治疗中的疗效。
ADC药物的联合治疗
探索ADC药物的联合治疗方案也是当前研究的热点。BEGONIA研究中T-DXd联合度伐利尤单抗在HR阴性、HER2低表达转移性乳腺癌患者一线治疗中具有较好的疗效，确认的客观缓解率（ORR）为56.9%。Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗晚期/转移性三阴性乳腺癌也显示出稳健、持久的抗肿瘤反应，以及良好的安全性，患者确认的ORR为79%。此外，还有DS-8201联合纳武利尤单抗治疗HER2表达晚期乳腺癌患者的开放标签、Ⅰb期的DS8201-A-U105研究，更新结果显示，HER2阳性组和HER2低表达组的ORR分别为65.6%和50.0%，中位PFS分别为11.6个月和7.0个月。
总结
随着“精准治疗”时代的迈进，ADC药物为乳腺癌治疗领域带来了更多的选择，也改写了乳腺癌的诊疗格局。从机制到临床应用，ADC药物在乳腺癌的相关探索层出不穷。期盼ADC药物能在乳腺癌领域发挥更大的作用，从而为患者带来更多获益，我们期待更多关于ADC治疗乳腺癌的研究结果能够为临床实践提供更多的指导和选择。
参考资料
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