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导语：在近期召开的2024年ESMO上，中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授团队报告了靶向CLDN18.2的ADC（SHR-A1904）在胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者中的Ⅰ期初步结果，安全性及耐受性良好。
胃癌是全球第五大常见癌症，也是癌症死亡的第三大原因。尽管近年来在胃癌的治疗上取得了一些进展，但晚期胃癌患者的预后仍然有限。目前，HER2阳性、PD-L1阳性或MSI-H（微卫星高度不稳定型）的胃癌患者从一线治疗中获益相对明显，但大多数晚期胃癌患者仍面临治疗选择有限的困境。
Claudin 18.2（CLDN18.2）是一种在胃癌中高度表达的蛋白质，尤其是在胃腺癌患者中，其表达率约为44%～87%，被认为是胃癌治疗较有潜力的新靶点。SHR-A1904是一种新型抗体药物偶联物（ADC），由靶向CLDN18.2的人源化IgG1单克隆抗体、可切割的连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成，具有高膜透过性和强大的细胞杀伤效果。
图1 SHR-A1904结构图
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13-17日在西班牙·巴塞罗那召开，中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授团队报告了SHR-A1904在胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者中的Ⅰ期研究结果。（英文标题：CLDN18.2 Targeted Antibody-drug Conjugate (ADC)，SHR-A1904, in Patients (pts) with Gastric/gastroesophageal Junction Cancer (GC/GEJC): a phase 1 study。摘要号：609O）。
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研究设计
本研究是一项多中心、开放标签的Ⅰ期研究（NCT04877717），旨在评估SHR-A1904在CLDN18.2阳性GC/GEJC患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步疗效。研究包括剂量递增、药代动力学扩展和疗效扩展三个阶段。主要终点为安全性、剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）。次要终点包括PK和初步疗效。
纳入标准包括病理确认的晚期实体瘤、CLDN18.2阳性表达、ECOG表现状态0或1、至少一个可测量病灶。
图1 研究设计
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研究结果
研究共纳入73名患者，其中6.0 mg/kg剂量组9名，8.0 mg/kg剂量组30名。
图2 患者基线
研究结果显示，SHR-A1904展现了良好的耐受性和可管理的安全性。常见的3级或4级治疗相关不良事件（TRAEs）为血液毒性，3级或4级胃肠道毒性较低（2.7%或更低）。导致剂量减少的TRAEs发生率相对较低（5.5%），导致治疗中断的TRAEs发生率为4.1%，未发生治疗相关死亡。
图2 安全性分析
在药代动力学方面，SHR-A1904的暴露量在0.6-8.0 mg/kg剂量范围内大致成比例增加。6.0 mg/kg剂量组的SHR-A1904平均半衰期为6.5天，8.0 mg/kg剂量组为6.0天。
图4 抗肿瘤反应
在疗效方面，6.0 mg/kg剂量组的客观缓解率（ORR）为55.6%，8.0 mg/kg剂量组为36.7%；疾病控制率（DCR）分别为88.9%和86.7%。数据表明，SHR-A1904在CLDN18.2阳性的GC/GEJC患者中显示出初步的抗肿瘤活性。
总结讨论
本次SHR-A1904的研究结果展现了良好的安全性和耐受性，且在CLDN18.2阳性的GC/GEJC患者中显示出显著的抗肿瘤活性。SHR-A1904的药代动力学特性也为其在临床应用中的潜力提供了支持。研究结果为已经接受过标准治疗但病情仍然进展的患者带来了新的希望。
尽管这项研究是一项Ⅰ期研究，样本量相对较小，但其结果为未来的研究奠定了基础，并为进一步探索SHR-A1904在胃癌治疗中的作用提供了动力。随着对CLDN18.2这一靶点的深入研究，，期待看到SHR-A1904在更广泛的患者群体中的应用，并评估其长期疗效和安全性。
参考资料
XU R H, CLDN18.2 targeted antibody-drug conjugate (ADC),SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): a phase 1 study. 2024ESMO.609O.
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编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
