2024 WCLC | 靶向TROP2:TROP2 CAR-T细胞疗法或可突破EGFR NSCLC耐药困境

学术   2024-09-22 18:05   北京  


【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】


导语:在近期召开的2024年WCLC上,一项研究探索了EGFR NSCLC耐药过程中TROP2的表达情况,TROP2 ADC SG与CAR-T细胞疗法在清除药物耐受性肿瘤细胞(DTPs)中的疗效对比。

非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中,针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)显著改善了患者的预后。然而,治疗后复发常见,主要原因是未能彻底清除所有肿瘤细胞,以及药物耐受性肿瘤细胞(DTPs)的形成,这些细胞能够发展出多种耐药机制。研究表明,消除EGFR-TKI DTPs可能有助于实现更持久的治疗响应。

研究人员系统性地研究了奥希替尼(Osimertinib)在EGFR突变的NSCLC DTPs中诱导的细胞表面靶标的表达。研究中区分了对EGFR TKI敏感和耐药的肿瘤细胞,以及在EGFR TKI撤除(可逆状态)后可能发生变化的持久性肿瘤细胞(图1)。

图1 EGFR TKI耐药过程


2024年世界肺癌大会(WCLC)于美国当地时间9月7日~10日在圣地亚哥举行,Simon Baldacci博士团队报告了一项针对EGFR突变NSCLC中DTPs的研究(英文标题Eradicating Drug Tolerant Persisters (DTPs) in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) by Targeting TROP2。摘要号:OA07.06),探索通过靶向TROP2来根除DTPs,以期实现更持久的治疗响应。

本研究是一项前瞻性、转化性研究,评估TROP2在EGFR突变NSCLC DTPs中的表达,探索靶向TROP2的治疗策略。研究者分析了Osimertinib(第三代EGFR-TKI)处理后EGFR突变NSCLC DTPs中TROP2的表达状况,通过体外实验和体内模型,评估了TROP2抗体药物偶联物(ADC)Sacituzumab Govitecan(SG)以及TROP2嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法对DTPs的疗效。研究过程中使用了包括免疫荧光、流式细胞术、动物模型等多种实验技术,以确保结果的科学性和准确性。

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研究结果


研究结果显示,对EGFR突变NSCLC细胞系异种移植和PDX体内经Osimertinib处理后的DTP进行了scRNAseq,发现TROP2(TACSTD2)基因表达显著上调。在体外和体内模型中,TROP2在Osimertinib诱导的DTPs中表达显著增加(图2)

图2 TROP2在Osimertinib诱导的DTPs中富集


在体外实验中,TROP2 ADC SG虽然能够一定程度上抑制DTPs的生长,但并未能完全根除DTPs(图3)。

图3 TROP2 ADC不能完全清除DTPs


相比之下,TROP2 CAR-T细胞疗法在体外显示出了对Osimertinib DTPs的显著细胞毒性,并且在体内模型中实现了相对持久且彻底的抗肿瘤反应。在Osimertinib诱导的MRD期间,单剂量TROP2 CAR T细胞治疗比重复剂量SG更有效。与单独使用Osimertinib(210天 vs. 99天; P<0.0001)和SG(210天 vs. 130天; P=0.0014)相比,接受抗TROP2 CAR T细胞治疗的小鼠中位无复发生存期显著更长。重要的是,在Osimertinib-TROP2 CAR T组的PDX中,有一半(5/10)未观察到肿瘤再生,而在Osimertinib-SG组的PDX中,100%(10/10)存在复发。表明TROP2 CAR-T细胞疗法有望成为EGFR突变NSCLC患者突破当前治疗的瓶颈的有效策略(图4)

图4 TROP2 CAR-T在DTP状态模型中体内产生持久抗肿瘤反应


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总结讨论

研究不仅阐明了TROP2在EGFR突变NSCLC DTPs中的关键作用,而且为靶向TROP2的免疫治疗策略提供了有力的临床前证据。TROP2 CAR-T细胞疗法的显著疗效,为EGFR突变NSCLC的治疗开辟了新的道路,有望改善患者的预后。这一发现对于推动NSCLC治疗领域的进步具有重要意义,期待未来更多的临床研究能够进一步验证这一策略的安全性和有效性。

参考资料

BALDACCI S, BREA E J, FACCHINETTI F, et al. Eradicating Drug Tolerant Persisters (DTPs) in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) by Targeting TROP2.2024 WCLC.OA07.06.

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编辑:赤芍
二审:梨九
三审:清扬
排版:半夏
封面图源:Pexels

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