2024 WCLC | 突破EGFR突变NSCLC耐药:TROP2 CAR-T创新细胞疗法新探索

学术   2024-09-20 17:59   北京  


【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】


导语:在近期召开的2024年WCLC上,研究者创新了针对EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的TROP2 CAR-T细胞疗法,在传统疗法失败的情况下,展现出卓越的疗效。

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的类型,约占所有肺癌的85%左右。在NSCLC中,EGFR突变是一个重要的治疗靶点,尤其是在亚洲人群中。第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在治疗EGFR突变NSCLC中取得了显著的疗效,但大多数患者最终会因耐药而发生疾病进展。

2024年世界肺癌大会(WCLC)于美国当地时间9月7日~10日在圣地亚哥举行,Dana-Farber癌症研究所的Elliott J. Brea教授团队报告了一项名为“Systematic Engineering of TROP2 CAR-T Cell Therapy to Overcome Resistance Pathways in EGFR mutant NSCLC”的研究(摘要号:OA07.03)引起了广泛关注。旨在探索TROP2 CAR-T细胞疗法在克服EGFR突变NSCLC治疗耐药性方面的潜力。

TROP2是一种在多种实体肿瘤中表达的细胞表面蛋白,包括大多数NSCLC。FDA已批准的Sacitizumab Govitecan就是以TROP2为靶点的抗体药物偶联物(ADC),用于三阴性乳腺癌的治疗,在NSCLC的二线治疗中进行了Ⅲ期临床试验。然而,包括TROP2 ADC在内的许多ADC虽然显示出抗肿瘤活性,但要实现持久缓解仍是重要挑战。

研究是一项创新的临床前研究,旨在通过靶向TROP2蛋白,利用嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法治疗EGFR突变NSCLC。研究团队通过CAR-T细胞靶向TROP2,并开发了针对TROP2的全人源VH结合子,用于CAR-T构建。研究使用体外和体内模型评估了CAR-T细胞疗法的效果,包括在来源于患者的异种移植模型中进行评估。

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研究结果


TROP2 CAR-T细胞疗法在EGFR突变NSCLC的临床前模型中展现出了高度的细胞毒性。例如,在与PC9细胞系的1:1效应细胞与靶细胞比例下,24小时内的细胞毒性达到了93%,与对照CAR相比具有显著差异(P<0.01,图1)。此外,在患者来源样本以及获得性耐药EGFR抑制剂的环境中,CAR-T细胞疗法同样表现出了强大的细胞毒性。

图1 TROP2 CAR-T细胞疗法在EGFR突变NSCLC的临床前模型中的活性


值得注意的是,在TROP2 ADC因低表位表达(如TROP2 T256R突变和拓扑异构酶途径突变)而产生耐药性的情况下,CAR-T细胞疗法的杀伤效果得以维持(图2)。TROP2 T256R突变的TROP2 CAR-T细胞与TROP2 ADC相比,细胞毒性为61% vs 19%(P<0.01)。

图2 TROP2 CAR-T在TROP2 ADC设定中杀伤效果得以维持

研究开发了针对EGFR突变NSCLC模型具有高活性的全人源VH CAR-T构建体(图3),与基于Sacituzumab的CAR-T相比,显示出了更长的生存期(中位生存期83天vs未达到,P值0.049,图3)。此外,研究还对新型TROP2 VH CAR-T构建体的表位进行了映射,揭示了其能够靶向传统基于单链可变片段(scFv)的抗体方法无法触及的新表位。

图3 全人源VH CAR-T构建体


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总结讨论


TROP2是一个在EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)中具有治疗潜力的靶点。TROP2 CAR T细胞疗法在多种治疗环境中均显示出良好的效果,包括对EGFR抑制剂和抗体药物偶联物(ADC)产生耐药性的情况。研究中开发的基于TROP2 VH的CAR-T策略能够靶向TROP2的新表位,而双特异性TROP2 CAR-T细胞则能针对基于单链可变片段(scFv)中出现的耐药性进行有效靶向。为EGFR突变NSCLC的治疗提供了新的方向,特别是在克服耐药性方面展现出巨大的潜力。

为了将TROP2 CAR-T细胞疗法转化为临床应用,未来的研究需要开发下一代CAR-T细胞,以及提高其安全性。

参考资料
Brea E J, Baldacci S, Chakravarti S. et al. Systematic Engineering of TROP2 CAR T Cell
Therapy to Overcome Resistance Pathways in EGFR mutant NSCLC.2024 WCLC.OA07.03.

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编辑:赤芍
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