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【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：在近期召开的2024年ESMO上，HIMALAYA研究（喜马拉雅研究）最新5年随访结果公布，STRIDE方案组（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）结果喜人，5年总生存（OS）率翻一倍。肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是原发性肝癌中最常见的类型，占所有肝癌病例的约75%至85%。HCC通常发生在慢性肝病，特别是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、长期酗酒、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和肝硬化等。HCC的发病率在全球范围内呈上升趋势，特别是在亚洲和非洲地区，与乙型肝炎的高流行率密切相关，我国亦是肝癌大国。过去很长时间内，索拉非尼（Sorafenib）是唯一被证实能够改善晚期HCC患者生存的系统性治疗药物。近年研究发现，HCC 中细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）和程序性死亡受体-1/-配体 1（PD-1/-L1）通路的抑制具有协同作用。CTLA-4 抑制剂可诱导 CD4+Ki67+和 CD8+Ki67+ T 细胞扩增驱动免疫反应，之后放大的免疫反应可由抗 PD-1/-L1 抑制剂维持。随着免疫治疗的兴起，特别是PD-1/PD-L1抑制剂在多个实体瘤中疗效显著，特别是Nivolumab（PD-1抑制剂）和Ipilimumab（CTLA-4抑制剂）的联合使用，已经在多个肿瘤类型中显示出协同效应。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，于9月13-17日在西班牙·巴塞罗那召开，研究者汇报了HIMALAYA研究（喜马拉雅研究）的主要结果（英文标题：Five-year Overall Srvival (OS) and OS by Tumour Response Measures from the Phase 3 HIMALAYA Study of Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma (不可切除的HCC。摘要号：947MO ）。研究在1171例未经治疗、不可切除的HCC患者中进行了三种不同的治疗方案，其中，STRIDE方案组（SingleTremelimumab Regular Interval Durvalumab）结果喜人，5年总生存（OS）率翻一倍。研究设计
HIMALAYA研究是一项全球多中心、随机对照、开放标签的Ⅲ期临床试验。主要目的是比较STRIDE方案与索拉非尼在不可切除的HCC患者中的疗效和安全性。研究共纳入1171名患者，随机分为四组：Durvalumab（度伐利尤单抗）单药治疗组（389人）、STRIDE方案组（393人）、索拉非尼治疗组（389人）以及T75+D方案（Tremelimumab 75mg+Durvalumab组，153人，该组后因预设分析而关闭）。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）等。图1 研究设计
研究结果
HIMALAYA研究的五年随访结果显示，STRIDE方案组的五年OS达到了19.6%，显著高于索拉非尼组的9.4%，降低24%的死亡风险（HR= 0.76，95%CI：0.65～0.89；P=0.000 8）。该结果在不可切除的HCC治疗领域具有重要意义，验证了STRIDE方案在长期生存获益方面的显著优势。图2 5年OS（STRIDE方案 vs.索拉菲尼）
图3 达到疾病控制的患者的5年OS（STRIDE方案 vs.索拉菲尼）
研究发现，STRIDE方案在实现疾病控制的患者中，其疗效更为显著。根据RECIST v1.1标准，STRIDE方案组的五年DCR达到了28.7%，而索拉非尼组仅为12.7%。进一步的分析表明，即使是在轻微的肿瘤缩小（＜30%）的患者也能带来明显的长期生存获益。在安全性方面，STRIDE方案的耐受性良好，未发现新的严重治疗相关不良事件。与既往研究中免疫检查点抑制剂的安全性数据一致。图3 严重不良事件
总结讨论
HIMALAYA研究的五年随访结果不仅证实了STRIDE方案在不可切除的HCC治疗中的长期生存优势，而且为免疫联合治疗在HCC治疗中的应用提供了更为坚实的证据。研究结果表明，在那些疾病得到控制的患者群体中，STRIDE方案的OS获益更为显著，即使是轻微的肿瘤缩小也能为患者带来显著的生存获益，这提示我们在评估免疫治疗的疗效时，可能需要采用更为细致的评估标准。此外，STRIDE方案的安全性和耐受性也为临床应用提供了重要参考。随着免疫治疗的不断进展，未来不可切除的HCC的治疗将更加精准、有效，为患者带来更多的生存希望。HIMALAYA研究的五年随访结果不仅是对STRIDE方案疗效的肯定，更是对整个不可切除的HCC治疗领域的推动。这一研究的成功，无疑将为未来的临床实践和新药研发提供宝贵的经验和启示。参考资料
RIMASSA L, CHAN S L, SANGRO B, et al. Five-year overall survival (OS) and OS by tumour response measures from the Phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). 2024 ESMO. 965MO.“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
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