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导语：在近期召开的2024年ESMO上，最新的NICHE-3研究中，纳武利尤单抗（Nivolumab）联合Relatlimab在错配修复功能缺陷（dMMR）结直肠癌新辅助治疗中的疗效显著，在降低高级别不良事件和导致治疗中断的事件方面有优势。
错配修复功能缺陷（dMMR）型结直肠癌患者通常对（新）辅助治疗的反应有限，但新辅助免疫检查点阻断（ICB）治疗在这类患者中显示出了一定的疗效，能够有效地诱导深度病理缓解。根据NICHE-2研究结果，接受新辅助ICB治疗的患者疾病复发的风险相对较低。
在探索免疫治疗在dMMR结直肠癌中的应用时，联合PD-1和LAG-3抑制的策略显示出一定潜力。LAG-3（淋巴细胞活化基因3）的高表达与T细胞耗竭有关，导致T细胞的增殖和活化能力下降。在dMMR结直肠癌肿瘤中，LAG-3的表达尤为显著。有临床研究表明，在转移性黑色素瘤的治疗中，Nivolumab（PD-1抑制剂）联合Relatlimab（LAG-3抑制剂），有类似于Nivolumab与Ipilimumab联合治疗的疗效。但与Nivolumab/Ipilimumab的历史数据相比，Nivolumab/Relatlimab的组合在降低高级别不良事件和导致治疗中断的事件方面具有优势。
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13-17日在西班牙·巴塞罗那召开，荷兰癌症研究所的Peter de Gooyer博士报告了NICHE-3研究，探索了Nivolumab联合Relatlimab用于dMMR结直肠癌新辅助治疗（英文标题：Neoadjuvant Nivolumab plus Relatlimab in MMR-deficient Colon Cancer: Results of the NICHE-3 Study。摘要号：503O）。
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研究设计
NICHE-3是一项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，评估Nivolumab联合Relatlimab在dMMR结直肠癌中的疗效和安全性。
主要入选标准：未经治疗的非转移性dMMR结直肠癌患者，放射学分期为≥cT3和/或N+，无临床或放射学梗阻或穿孔迹象，无活动性自身免疫疾病或使用全身性类固醇/免疫抑制药物。
研究的主要终点是病理缓解率（pCR），定义为残留活性肿瘤（RVT）≤50%。次要终点包括安全性、主要和完全病理缓解率以及无病生存期（DFS）。
图1 研究设计
图2 患者基线特征
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研究结果
研究结果显示，59名患者中有57名（97%）达到了主要终点。
图3 疗效分析
具体为，92%的患者实现了主要病理缓解（MPR），即残留活性肿瘤细胞不超过10%。68%的患者实现了病理完全缓解（pCR），在原发肿瘤和淋巴结中均未检测到残留活性肿瘤细胞。
图4 残留活性肿瘤细胞情况
在中位随访8个月时，所有患者均存活，98%的患者没有疾病复发。
95%的患者能够完成所有预定的治疗周期，只有5%的患者需要推迟手术。从免疫治疗到手术的中位时间为7.6周。所有患者都实现了100%的无肿瘤残留切除边缘。
安全性方面，80%的患者经历了任何级别的免疫相关不良事件（irAE），但仅有10%的患者经历了3级或4级的严重不良事件。22%的患者出现了甲状腺功能障碍，8%的患者出现了肾上腺功能不足。
尽管大多数患者都经历了一定程度的不良事件，但这些事件大多是低级别的，并且严重不良事件的发生率相对较低。
总结讨论
NICHE-3研究不仅为dMMR结直肠癌患者提供了新的治疗希望，也为免疫治疗在结直肠癌治疗中的应用提供了重要的科学依据。其结果进一步支持了新辅助免疫检查点阻断（ICB）在dMMR结直肠癌治疗中作为标准治疗的一部分的潜力。此外，研究结果支持在大型多国研究中进一步探索Nivolumab和Relatlimab的联合治疗方案。Nivolumab/Relatlimab的联合疗法在诱导病理缓解方面表现出色，且不良事件发生率低。
研究者指出，未来的研究可以专注于包括测试Nivolumab/Relatlimab的不同治疗计划和剂量，以在保持疗效的同时减少毒性；确定观察到的活性成分的贡献；探索最佳的ICB组合、持续时间和类型，以实现“免疫消融”；以及探索诊断和监测方法，如循环肿瘤DNA、内窥镜和PET-CT，以实现器官保留等。
参考资料
GOOYER P D, VERSCHOOR Y, DUNGEN L V, et al. Neoadjuvant nivolumab plus Relatlimab in MMR-deficient Colon Cancer: Results of the NICHE-3 Study. 2024 ESMO. 503O.
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编辑：赤芍
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三审：清扬
排版：半夏
