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导语：在近期召开的2024年ESMO上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授汇报了DESTINY-Breast06研究的PRO数据，T-DXd长期治疗中疗效稳定且维持患者生活质量。
在乳腺癌的治疗中，HER2的表达水平一直是决定治疗策略的关键生物标志物。传统上，HER2表达水平被分为HER2阳性和HER2阴性，但这种二分法忽略了HER2表达水平的连续性。DESTINY-Breast04研究已经证实，德曲妥珠单抗与标准化疗方案相比，对HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者疗效明显，尤其是对于激素受体阳性肿瘤。过去HER2低表达被归为HER2阴性，近年来随着对肿瘤生物学的深入理解，研究者们发现HER2低表达和HER2超低表达的肿瘤细胞对HER2靶向治疗也有响应（图1）。对曲妥珠单抗治疗反应有限的HER2低表达和HER2超低表达患者，德曲妥珠单抗能否有效呢？
图1 不同程度的HER2表达
DESTINY-Breast06研究应时而生，首次针对激素受体阳性、HER2低表达或超低表达、晚期乳腺癌内分泌治疗耐药尚未化疗的患者，比较德曲妥珠单抗或标准化疗方案治疗的有效性和安全性。2024年美国肿瘤学会（ASCO）年会上，意大利·米兰的Giuseppe Curigliano教授公布了DESTINY-Breast06研究的主要结果，为HR阳性、HER2低表达以及HER2超低表达转移性乳腺癌患者带来新的标准治疗。
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，于9月13-17日在西班牙·巴塞罗那召开，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授汇报了DESTINY-Breast06研究的PRO数据（英文标题：HER2-low and HER2-ultralow Status Determination in Tumors of Patients with Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer in DESTINY-Breast06。摘要号：LBA21 ）。
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研究设计
DESTINY-Breast06是一项随机、开放标签、全球多中心的Ⅲ期临床研究。研究共纳入866名HR+、HER2低表达或HER2超低表达的晚期乳腺癌患者，这些患者之前未接受过针对晚期疾病的化疗。研究将患者1:1随机分为两组，一组接受T-DXd治疗（5.4 mg/kg，每3周一次），另一组接受研究者选择的化疗方案（TPC）。研究的主要终点是意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
图2 研究设计
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研究结果
DESTINY-Breast06研究结果显示，与化疗相比，T-DXd可显著改善HER2低表达人群和意向治疗（ITT）人群（HER2低表达和HER2超低表达）的中位PFS。T-DXd组的中位PFS显著长于TPC组，分别为13.2个月和8.1个月（HR=0.78，95%CI ：0.50～1.21）
T-DXd组的ORR也显著高于TPC组，分别为64.2%和34.1%，无论是HER2低表达人群还是ITT人群，接受T-DXd治疗患者的ORR均超过了50%。
PRO分析结果显示，长时间治疗下，也能维持患者生活质量。ITT人群中，接受T-DXd治疗与化疗相比，患者疼痛的至恶化时间（TTD）显著延迟（22.0个月 vs 6.3个月；HR=0.51，95%CI：0.39～0.65）。在身体机能（HR=0.72）、角色功能（HR=0.75）、情感功能（HR=0.71）、疲劳（HR=0.76）方面，T-DXd组的TTD也优于化疗组。
图3 肿瘤样本特征和IHC评分在ITT中的PFS（BICR）
在安全性方面，T-DXd的不良反应与已知的HER2靶向药物相似，未发现新类型的安全事件，但发现T-DXd组的胃肠道不良事件，如恶心、呕吐、便秘和食欲不振的发生有所增加。
研究还发现，无论患者的肿瘤样本类型（原发或转移）、样本采集方式（活检或切除）以及样本年龄如何，T-DXd的疗效均保持一致。
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总结讨论
DESTINY-Breast06研究的成功，标志着HR+/HER2低表达晚期乳腺癌治疗领域的一大突破。T-DXd的引入为这部分患者提供了新的治疗选择，显著延长了患者的无进展生存期，并提高了客观缓解率。
从DESTINY-Breast06研究现有结果看，对于激素受体阳性（HR+）、HER2低表达或HER2超低表达的转移性乳腺癌（mBC）患者，使用T-DXd相比于传统的化疗方案（TPC）能够带来临床意义上的显著益处。研究发现，无论患者类型、肿瘤位置如何，都能较有效识别出可能从T-DXd治疗中受益的患者群体。
研究中，地方和中心实验室对于HER2低表达的评分一致性达到了78%，其中94%在当地实验室评分为HER2低表达的患者，中心实验室也确认为HER2低表达或HER2超低表达，符合参加DESTINY-Breast06研究的条件。值得注意的是，64%在当地实验室HER2免疫组化（IHC）评分为0的患者，中心实验室重新评估后发现实际上是HER2低表达（24%）或HER2超低表达（40%）。因此，对于HR+ mBC且HER2 IHC评分为0的患者，建议重新评估以确定是否有合适接受T-DXd治疗。最后，研究者也强调了提高对低HER2表达水平鉴别的迫切性，以便更好地识别和治疗这一患者群体。
图4 HER2表达的评估
参考资料
HU X C, DENT R, PIERGA J Y, ET AL. Five-year overall survival (OS) and OS by tumour response measures from the Phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). 2024 ESMO. 965MO.
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编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
