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【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：王理伟教授团队与秦叔逵教授共同牵头开展伊立替康脂质体（Ⅱ）联合5-FU/LV，二线治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌的Ⅲ期研究，死亡风险降低37%。2024年9月19日，上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授团队和中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授共同牵头开展的伊立替康脂质体联合5-FU/LV二线治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究，发表于Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy上（英文标题：Irinotecan Hydrochloride Iiposome HR070803 in Combination with 5-fluorouracil and Leucovorin in Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Following Prior Gemcitabine-based Therapy (PAN-HEROIC-1): A Phase 3 Trial。IF=40.8）。相较于对照组，伊立替康脂质体联合方案组，胰腺癌患者死亡风险降低了37%，填补了我国局部晚期或转移性胰腺癌患者的二线治疗的空白。胰腺癌是一种预后极差的恶性肿瘤，五年生存率只有10%左右，是全球癌症相关死亡的第七大原因。2020年，全球约有495 773例新诊断的胰腺癌病例，466 003人死于胰腺癌。其隐匿性强，早期诊断率低，大多数患者在确诊时已处于晚期或转移性疾病阶段。对于局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC），目前标准的化疗方案，如AG方案（白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨），以及FOFLIRINOX方案（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的组合）。尽管这些治疗方案初步有效，但大多数患者最终会经历疾病进展或复发。脂质体配方因其能将药物包裹在脂质体中，增强了对肿瘤部位的传递，同时最小化了系统暴露和相关毒性，被视为是一种较为有潜力的治疗方式。脂质体伊立替康利用纳米技术优化药物传递，不仅保护了活性药物免于过早降解，而且通过增强的渗透性和保留效应，促进了药物在肿瘤组织中的优先积累。Onivyde（一种伊立替康盐酸盐脂质体注射剂），与FU/LV联合使用，已被证明可以改善先前接受基于吉西他滨化疗的转移性PDAC患者的总生存期（OS）。鉴于NAPOLI-1研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Onivyde与FU/LV联合用于这一人群。HR070803是一种新型的伊立替康盐酸盐脂质体，与其他伊立替康脂质体（包括Onivyde）的一个显著优点是其较小的粒径。Onivyde和类似的配方粒径超过100纳米（nM），而HR070803的粒径被设计为大约80-90 nM。较小的颗粒在肿瘤组织中表现出更好的渗透性和更有效地在肿瘤部位积累，从而延长药物暴露时间并增强其治疗效果。此外，HR070803有望通过降低最大血浆浓度（Cmax）来改善伊立替康的治疗指数，具有减轻剂量相关毒性的潜力。研究方法
本研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心的Ⅲ期临床试验（NCT05074589），旨在评估HR070803联合5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（LV）在既往接受过吉西他滨基础治疗的晚期PDAC患者中的疗效与安全性。纳入了298名患者，随机分配到HR070803联合5-FU/LV组（149人）和安慰剂联合5-FU/LV组（149人）。主要终点为总生存（OS），次要终点包括无进展生存（PFS）、治疗失败时间（TTF）、客观缓解率（ORR）、CA19-9反应和安全性。图1 研究流程
主要结果
OS：HR070803组的中位OS为7.4个月，安慰剂组为5.0个月，显示出生存优势（HR 0.63, 95% CI: 0.48–0.84; P=0.0019），死亡风险降低了37%。图2 OS
PFS：HR070803组的中位PFS为4.2个月，安慰剂组为1.5个月（HR 0.36, 95% CI 0.27–0.48; P<0.001）。ORR：HR070803组为12.8%，安慰剂组为0.7%。CA19-9反应：HR070803组有31.5%的患者实现了CA19-9水平的显著下降，安慰剂组为3.8%。安全性：HR070803组最常见的3级及以上不良事件包括γ-谷氨酰转移酶升高（19.0%）和中性粒细胞计数减少（12.9%）。安慰剂组报告了一例与治疗相关的死亡（腹腔感染）。总结讨论
HR070803联合5-FU/LV在既往接受过吉西他滨基础治疗的晚期PDAC患者中，显示出显著的疗效优势和可管理的安全性，有潜力成为这些患者的新的标准二线治疗方案。本研究的结果与NAPOLI-1研究的结果相似，后者确立了纳米脂质体伊立替康联合5-FU/LV作为晚期PDAC患者的标准治疗方案。尽管HR070803的剂量低于NAPOLI-1研究中使用的剂量，但显示了类似的疗效，可能部分归因于HR070803的较长药物暴露时间和较小的脂质体粒径，这可能提高了药物在肿瘤组织中的渗透性，从而有助于提高疗效。HR070803联合方案的安全性与NAPOLI-1研究中报告的脂质体伊立替康的安全性相似，在本研究中观察到的某些不良事件的发生率更低，可能表明HR070803具有扩展的治疗窗口。研究者指出尽管本研究结果令人鼓舞，但也有一些限制。首先，UGT1A1基因突变患者的样本量较小，限制了对伊立替康脂质体剂量调整的探索。其次，研究中5-FU的剂量和给药方案基于中国胰腺癌患者的临床实践，可能与全球标准治疗有所不同。未来的研究应该探索HR070803联合方案在不同种族和地区人群中的疗效和安全性，以及UGT1A1基因突变对治疗效果的影响。CUI J, QIN S, ZHOU Y, et al. Irinotecan hydrochloride liposome HR070803 in combination with 5-fluorouracil and leucovorin in locally advanced or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma following prior gemcitabine-based therapy (PAN-HEROIC-1): a phase 3 trial[J]. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1): 248. Published 2024 Sep 19. DOI:10.1038/s41392-024-01948-4.“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
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