【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：本文分享了一项Ⅰ期临床试验，针对HER2阳性转移性乳腺癌患者，介绍了一种新型抗体药物偶联物（ADC）的疗效与安全性，为提高患者生存质量和生存期提供了新的、可能的治疗选择。
HER2是一种重要的预后生物标志物，其过表达与乳腺癌的不良预后、高复发率及死亡率密切相关。尽管已有多种HER2靶向疗法在临床试验中显示出疗效并获得批准使用，但这些疗法仍存在安全问题，如间质性肺病和严重的胃肠道毒性。因此，开发新的HER2靶向疗法，以提高疗效和安全性，是该领域面临的一个重要挑战。2024年5月，Nature Communications杂志发表了一篇题为“HER2-targeting Antibody Drug Conjugate FS-1502 in HER2-expressing Metastatic Breast Cancer: a Phase 1a/1b Trial”的文章，为HER2阳性乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择。
研究方法
本研究是一项多中心、剂量递增（Ⅰa期）和剂量扩展（Ⅰb期）Ⅰ期临床试验（NCT03944499），旨在评估FS-1502（一种新型抗HER2 ADC）在HER2表达的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性及初步抗肿瘤活性。研究共纳入150例患者，其中5例为HER2表达的实体瘤患者，145例为乳腺癌患者。在Ⅰa期，采用3+3设计进行剂量递增；在Ⅰb期，转移性HER2阳性乳腺癌患者接受推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）。主要指标为剂量限制性毒性（DLTs）、最大耐受剂量（MTD）及RP2D（Ⅰa期）及客观缓解率（ORR）（Ⅰb期）。
研究结果
药代动力学特性：FS-1502的稳定性与分布
本研究对FS-1502的药代动力学特性进行了深入分析。结果显示，FS-1502的血清浓度随剂量的增加而增加，且在1.0 mg/kg以上剂量时，药物暴露量于血清浓度近乎成比例增加，表明在较高剂量下FS-1502的药代动力学趋向线性。此外，FS-1502在体内的平均终末半衰期在2.4至4.8天之间，说明其在体内的清除速度相对稳定。值得注意的是，即使在多次给药后，FS-1502及其偶联的抗肿瘤药物MMAF的浓度也未出现明显累积，表明FS-1502在体内的稳定性良好，无明显的蓄积风险。
安全性评估：耐受性与不良事件
在安全性方面，FS-1502表现出良好的耐受性。研究中观察到的剂量限制性毒性（DLTs）包括轻度肾功能下降和血小板减少，但这些事件在调整剂量后得到了控制。在RP2D为2.3 mg/kg的情况下，大部分不良事件（TEAEs）为1级或2级，且通过医疗干预后多数能够得到缓解（表1）。特别是，FS-1502的心脏毒性较低，无左心室射血分数（LVEF）降低的报告，这与其他一些HER2靶向药物相比有明显优势。
表1 不良事件汇总
抗肿瘤活性：ORR与疾病控制率（DCR）
在抗肿瘤活性方面，FS-1502展现出确切的疗效。在67例HER2阳性乳腺癌患者中，ORR达到了53.7%，其中部分缓解（PRs）占37.5%。此外，DCR高达88.1%，表明大多数患者在接受FS-1502治疗后，疾病得到了控制或部分缓解。中位无进展生存期（PFS）为15.5个月。
亚组分析：不同患者群体的疗效差异
研究还对不同患者群体进行了亚组分析，结果显示，HR+（ER+和/或PR+）患者的ORR高于HR-（ER-和PR-）患者，这可能与HER2和激素受体信号通路之间的交互作用有关。此外，对于HER2低表达的乳腺癌患者，FS-1502也显示出一定的疗效，尽管样本量较小，但这一发现为HER2低表达患者提供了潜在的治疗希望。
非乳腺癌患者：治疗潜力的初步探索
对于非乳腺癌患者，FS-1502同样显示出治疗潜力。在本研究中，包括肺癌和胆管癌在内的非乳腺癌患者中，有部分患者达到了PRs。这一结果虽然需要进一步的临床研究来验证，但已经为非乳腺癌患者的治疗提供了新的视角。
总结
本研究为HER2阳性乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择。研究中观察到的高ORR和较长的PFS表明FS-1502具有潜在的临床效益。此外，FS-1502在药代动力学上表现出的线性特性，为后续的剂量优化和治疗策略提供了重要信息。尽管研究存在一定的局限性，如开放标签设计、样本量较小等，但这些发现为未来的大规模随机对照研究奠定了基础，并为HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新的视角。
参考文献
LI Q, CHENG Y, TONG Z, et al. HER2-targeting antibody drug conjugate FS-1502 in HER2-expressing metastatic breast cancer: a phase 1a/1b trial[J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 5158. DOI: 10.1038/s41467-024-48798-w.
