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导语：在近期召开的2024年WCLC上，研究者阐明了CD24在TKI耐药肿瘤细胞中的表达模式，还展示了靶向CD24与TKI联合治疗的协同效应，为克服EGFR-TKI耐药性提供了新的策略。
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其中EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因之一，约10-20%的NSCLC患者携带EGFR激活突变。靶向治疗的兴起，EGFR突变的NSCLC患者的生存期得到了显著延长，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经成为EGFR突变NSCLC患者的主要治疗手段。第三代EGFR-TKI在延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面取得了显著效果，但耐药性和疾病进展是治疗中的重大挑战。
2024年世界肺癌大会（WCLC）于美国当地时间9月7日～10日在圣地亚哥举行，复旦大学附属中山医院报告了一项名为“Targeting CD24 Enhances the Response to Third-Generation Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer”的研究（摘要号：OA07.04），探讨了靶向CD24在增强第三代EGFR-TKI治疗EGFR突变NSCLC中的效果。
第三代EGFR TKI的耐药性可分为原发性和获得性两大类（图1）。原发性耐药涉及EGFR基因的外显子20多态性、BIM蛋白的缺失、插入突变、EGFR基因扩增、C797S突变、T790M突变的丢失以及EGFR信号通路的异常激活。而获得性耐药则包括异常激活的旁路信号通路，如HER2、MET、IGF1R、FGFR和AXL的激活或扩增，以及下游信号通路如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR的激活。此外，组织学或表型变化，包括上皮-间充质转化（EMT）、小细胞肺癌（SCLC）转化、鳞状细胞癌（SCC）转化，以及致癌基因融合和细胞周期调控基因的改变，也是获得性耐药的重要机制。
图1 第三代EGFR TKI耐药机制
CD24是一种细胞表面抗原，在多种肿瘤细胞中的表达与肿瘤的侵袭性、转移能力和免疫逃逸能力密切相关。在EGFR突变型NSCLC中，CD24的高表达与肿瘤细胞的耐药性及不良预后相关。因此，研究者们设计了针对CD24的靶向治疗策略，以期在EGFR-TKI的基础上进一步增强疗效。
研究从三个患者来源的EGFR突变NSCLC细胞系中生成了三个对第三代EGFR TKI耐药的细胞模型。使用这些细胞模型来检查药物反应性、耐受性和在TKI耐药演变过程中的耐药表达变化，通过RNA测序进行分析。对17名EGFR突变NSCLC患者的肿瘤标本进行了RNA或单核RNA测序，包括9名接受TKI治疗，但不完全缓解的局部晚期患者。使用Cre/LoxP诱导表达L858R/T790M突变型人类EGFR的转基因小鼠模型，这些小鼠在AAV诱导后发展为肺腺癌。通过基于质谱的磷酸蛋白质组学和3C测序来研究TKI耐药细胞中的转录组表达变化。
研究结果
研究结果显示，通过调查细胞表面蛋白作为潜在靶点，研究人员发现CD24在对EGFR-TKI有反应、耐受和产生耐药性的细胞中，相对于其亲本细胞，其表达水平一致性地升高（图2）。
在临床肿瘤样本的单核RNA测序数据中，与未经TKI治疗的肿瘤相比，TKI耐药肿瘤中的癌症细胞群表现出CD24表达的升高。此外，在那些接受辅助性奥希替尼治疗的患者群体中，高CD24表达与肿瘤复发风险的增加相关联。
图2 CD24在残余肿瘤细胞上高度表达
CD24能够促进TKI耐药肿瘤细胞的存活，并抵抗巨噬细胞的吞噬作用（图3,4）。通过敲除CD24基因或使用抗CD24抗体，能够增强奥希替尼对PC9异种移植瘤的治疗效果。
图3 CD24升高对残余肿瘤细胞的作用：细胞增殖与免疫逃逸
图4 抗CD24或CD24耗竭可增强体内免疫反应
在转基因小鼠模型中，抗CD24治疗与奥希替尼的联合应用，能够协同抑制表达人源化CD24的EGFR突变肿瘤的生长。
研究证实EGFR-TKI能够抑制YY1在S247位点的磷酸化，这一变化增加了CD24基因的转录激活，通过增强子与启动子之间的结构性相互作用。
总结讨论
第三代TKI治疗后，CD24表达的增强在EGFR突变NSCLC的耐药过程中发挥关键作用。通过靶向CD24，不仅可以增强第三代EGFR-TKI的疗效，还能有效克服肿瘤细胞的持续存在和耐药性问题。不仅对患者具有重要的临床意义，也为未来的研究方向和药物开发提供了重要的参考。
参考资料
LIANG J Q. Targeting CD24 Enhances the Response to Third-generation TKI in EGFR-Mutant NSCLC.2024 WCLC.OA07.04.
