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导语：在近期召开的2024年ESMO上，DUO-E研究更新了最新一线化疗联合度伐利尤单抗，使用度伐利尤单抗联合或不联合奥拉帕利作为后续维持治疗在不同临床因素下的PFS结果。
子宫内膜癌（EC）是妇科恶性肿瘤常见的类型之一，其发病率逐年上升。传统的一线化疗药物如卡铂和紫杉醇为标准治疗，但长期生存率并不理想。然而，随着免疫治疗的加入，特别是在dMMR/MSI-H型子宫内膜癌患者中，治疗效果有了显著提升。dMMR/MSI-H是预测免疫疗法应答良好的重要生物标志物，而子宫内膜癌中dMMR/MSI-H的占比高达30%。越来越多的证据表明，将免疫疗法整合到以dMMR/MSI-H为特征的实体瘤治疗中是可行的。
关键临床试验，如RUBY、NRG-GY018、AtTEnd和DUO-E，都显示出免疫检查点抑制剂在一线治疗中的良好效果，其中RUBY试验发现Dostarlimab（度伐利尤单抗）联合化疗能显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而NRG-GY018/KEYNOTE-868试验则表明帕博利珠单抗联合化疗对dMMR和pMMR患者均有改善PFS的效果。此外，AtTEnd试验和今年ASCO上更新的DUO-E试验结果也分别证实了阿替利珠单抗和度伐利尤单抗联合化疗的益处。
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，DUO-E研究也再次引起广泛关注（英文标题：Durvalumab + Carboplatin/paclitaxel Followed by Durvalumab ± Olaparib as a First-line Treatment for Endometrial Cancer: Progression-free Survival by Clinical Factors in DUO-E。摘要号：732P）。
研究设计
DUO-E研究是一项国际多中心、三臂、随机对照的Ⅲ期临床试验，共纳入718名患者，1：1：1随机分配到三个治疗组：
CP组：紫杉醇/卡铂+安慰剂治疗，安慰剂维持治疗；
CP+D组：紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗维持治疗；
CP+D+O组：紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗。
研究的主要终点是PFS，次要终点包括OS、至首次后续治疗时间（TFST）、PFS2和安全性等。研究还对错配修复（MMR）状态进行了预先设定的探索性分析。
研究结果
DUO-E研究于2023年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上首次亮相，并在随后的妇科肿瘤学会（SGO）和2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上更新了数据。此前研究结果表明，与单独化疗相比，将度伐利尤单抗加入化疗方案，以及在其中加入奥拉帕利，都能显著提升患者的PFS。
基于DUO-E研究的积极成果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了度伐利尤单抗与卡铂和紫杉醇的联合疗法，之后使用度伐利尤单抗进行维持治疗，用于治疗错配修复缺陷（dMMR）的晚期或复发性子宫内膜癌患者。此外，欧洲药品管理局（EMA）进一步批准了度伐利尤单抗与化疗联合作为一线治疗方案，之后可使用奥拉帕利与度伐利尤单抗的联合维持治疗，用于治疗错配修复功能完整（pMMR）的晚期或复发性子宫内膜癌患者。
DUO-E研究结果显示，与单独CP治疗相比，CP+D和CP+D+O治疗组在ITT人群中均显示出显著的PFS改善。具体为，CP+D治疗组的中位PFS为8.2个月，CP+D+O治疗组的中位PFS为12.3个月，相较于CP组的5.5个月，均具有统计学意义上的差异。
图1 PFS的事后临床因素亚组分析（dMMR亚组）
图2 PFS的事后临床因素亚组分析（pMMR亚组）
在dMMR人群中，CP+D治疗组相较于CP组显示出一致的临床意义上的PFS获益；在pMMR人群中，奥拉帕利的加入，CP+D+O治疗组相较于CP组显示出更加显著的PFS改善。无论是dMMR还是pMMR人群，CP+D+O治疗组相较于CP组均显示出一致的PFS获益。在dMMR人群中，CP+D+O治疗组相较于CP组的PFS获益最为显著。
安全性方面，两种治疗方案均显示出良好的耐受性和可管理的不良事件（AE）。
本次ESMO大会公布了DUO-E研究中一系列临床因素对PFS获益的影响，在包括年龄、BMI、ECOG表现状态、既往化疗、既往手术和既往放疗等关键临床因素的探索性分析中，CP+D和CP+D+O组相较于CP组均显示出PFS获益。这些结果表明，对于晚期或复发性EC患者，免疫治疗和PARP抑制剂的联合使用可能成为一种新的治疗策略。
总结讨论
DUO-E研究不仅证实了免疫治疗联合化疗在EC治疗中的有效性，还进一步展示了在特定患者群体中，通过添加PARP抑制剂可以进一步增强疗效。这一发现为晚期或复发性EC的治疗提供了新的治疗选择，有望改善患者的预后。
关于如何根据患者的MMR状态和临床特征来选择最佳治疗方案的见解，包括对于dMMR的患者，免疫检查点抑制剂如度伐利尤单抗的加入可以作为一线治疗的有效方案；而对于pMMR的患者，将度伐利尤单抗与化疗联合使用，并在之后使用奥拉帕利进行维持治疗，能够显著改善PFS。此外，强调了考虑患者年龄、整体健康状况、疾病阶段和扩散程度等临床特征的重要性，以定制最佳的治疗方案。研究者强调了个体化治疗的重要性，并为未来的研究和临床实践指明了方向。
总之，DUO-E研究的成果不仅对EC患者具有直接的临床意义，也为整个肿瘤治疗领域提供了宝贵的经验和启示。
参考资料
NIEUWENHUYSEN E, BAURAIN J F, CHON H, Durvalumab + carboplatin/paclitaxel (CP) followed by durvalumab ± olaparib as a first-line treatment for endometrial cancer (EC): Progression-free survival (PFS) by clinical factors in DUO-E. 2024ESMO.732P.
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