脑转移是间质上皮转化因子（MET）突变非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种转移类型，针对此类患者，传统治疗手段如化疗、放疗等效果有限。卡马替尼具备高水平血脑屏障穿透能力，有效展现其在颅内的治疗活性，为MET外显子14跳跃突变的（简称METex14跳突）局部晚期或转移性NSCLC的治疗提供了有力支持[1,2]。近期，全国多地首张卡马替尼处方单相继落地，标志着更高效、更精准化的治疗方案已逐步进入中国临床实践，将会惠及更多METex14跳突NSCLC脑转移患者。肿瘤资讯特邀中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授分享卡马替尼在METex14跳突NSCLC患者中的颅内疗效。
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科
北京协和医学院研究生院 博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 首任主任委员
2011年被遴选为首批北京健康科普专家
主要从事肺癌的内科诊疗，包括化疗、靶向治疗及免疫治疗。擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌患者治疗中的全方位照护。
关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以第一/通讯作者发表SCI论文70篇，累计影响因子245。
METex14跳突NSCLC多发脑转移，治疗难度与需求再升级
肺癌，在中国位居恶性肿瘤发病率与死亡率之首，其中NSCLC作为最常见类型，展现出高度的异质性[3]。鉴于其基因谱的复杂性，NSCLC携带丰富的治疗靶点，特别是MET基因，作为NSCLC的常见驱动因素，其突变导致c-MET异常活化，加速血管新生并促进肿瘤扩散至其他器官，恶性程度显著，传统放化疗疗效有限。尤为值得注意的是，MET异常与其他驱动基因类似，均伴有较高的脑转移风险，约为36%，其中METex14跳突患者在初诊时即有17%发生脑转移，另有19%在病程中进展为脑转移，严重影响生存质量及预后，进一步增加了METex14跳突NSCLC的治疗挑战[4-6]。
针对脑转移难题发现，血脑屏障(BBB)中的转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)会介导药物外排，影响药物进入颅内发挥疗效，成为治疗研究的焦点。对于METex14跳突NSCLC患者来说，脑转移无疑加重了他们的病情。因此，对于脑转移患者的治疗一直是临床关注的重点。为克服此障碍，临床探索聚焦于新策略，现多重证据表明，MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）靶向治疗疗效出色，包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而化疗、免疫治疗等其他疗法作用有限；脑转移人群中亦是如此。
不过，不同MET-TKI对METex14跳突Ba/F3细胞系的抑制效力有所差异。在多种MET-TKI中，卡马替尼对METex14跳突的Ba/F3细胞系表现出较为卓越的抑制效果。体外实验显示，卡马替尼IC50值处于非常低的水平，仅为0.6nM，表明其对METex14跳突的强效抑制作用[4-7]。此外，卡马替尼还具备优异的血脑屏障穿透能力，Kpuu,CSF值介于0.34至0.89之间，并作为P-gp抑制剂，可有效阻止药物被外排，从而在颅内维持较高的有效药物浓度[1，2]。这一特性为晚期METex14跳突伴随脑转移的患者提供了全新的治疗希望。
强效入脑不止步于药学数据，卡马替尼实战临床验证
GEOMETRY mono-1研究显示，卡马替尼对脑转移患者展现出卓越的颅内治疗效果。研究中，队列4与队列5b（涵盖初治与经治患者）共纳入13例基线时存在可测量颅内病灶的脑转移患者，其中一线、二线及三线治疗患者分别为3、8及2例。每位患者平均携带3.3个脑部病灶，且有5位患者曾接受颅内放疗。依据BIRC评估，颅内客观缓解率（iORR）达到54%（7/13），疾病控制率（iDCR）高达92.3%（12/13）。值得注意的是，7例应答者中，4例实现全部脑部病灶的完全消退，其余3例则见部分病灶消退，剩余病灶保持稳定。治疗过程中，患者颅内应答迅速显现，所有7例应答者在首次评估时（治疗启动后6周）即观察到颅内缓解，其速度与颅外病灶缓解相当[8]。
此外，中国GeoMETry-C注册临床研究亦证实了卡马替尼的显著脑转移疗效。在4例基线伴脑转移的患者中，2例达到颅内病灶完全缓解，颅内完全缓解率（iCR）为50%，而iDCR则高达100%，印证了卡马替尼对中国脑转移患者的卓越控制效果[9]。
真实世界研究同样验证了卡马替尼的颅内疗效。基于一项来自MSKC的回顾性真实世界研究，该分析纳入了68例METex14跳突且基线时已存在脑转移的NSCLC患者。一线治疗方案中，80.9%（n=55）的患者接受了卡马替尼治疗。结果显示，在所有接受卡马替尼作为一线治疗的脑转移患者中，其iORR达到了87.3%，中位PFS达14.1个月，这一疗效远优于接受IO治疗的患者群体，后者的iORR仅为27.3%，中位PFS也仅为5.1个月[10]。
可见，卡马替尼在治疗METex14跳突脑转移患者方面具有一定优势，亦为未来的研究方向奠定了基础。卡马替尼在中国上市后，通过进一步在更广泛的患者群体中验证卡马替尼对脑转移患者的治疗效果，将有助于推动晚期NSCLC脑转移治疗的进展。
护“脑”前行，卡马替尼首张处方正式落地，助推METex14跳突“临床治愈”
METex14跳突NSCLC是一类较为少见但是预后较差的分型，虽然突变率较低，但是我国每年新发肺癌患者数据巨大，因此存在大量的METex14跳突NSCLC患者亟待有效治疗。传统化疗与免疫治疗虽有一定疗效，但难以满足患者需求，直到更精准的Ib类抑制剂卡马替尼等药物出现，这类患者的生存迎来转机。
1.Grande E, et al. Br J Clin Pharmacol. 2021 Jul;87(7):2867-2878.
2.Pan K, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Oct;20(10):716-732.
3. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
4.Offin M, et al. JCO Precis Oncol. 2020 Jul 27;4:PO.20.00098.
5.Int J Mol Sci. 2020 Oct 13;21(20):7546.
6. Awad MM, Leonardi GC, Kravets S, et al. Impact of MET inhibitors on survival among patients with non-small cell lung cancer harboring MET exon 14 mutations: a retrospective analysis. Lung Cancer. 2019;133:96-102.
7.Fujino T, et al. J Thorac Oncol. 2019;14(10):1753-1765.
8.Garon EB, et al. Oral presentation at the AACR 2020 (virtual meeting); abstract CT082.
9.Yi-Long Wu, et al. 2022 ESMO AISA, 388P.
10.Paul K. Paik et al. 2022 ASCO abatract e21171.
11.简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/134789
审批码TAB0032869-76730，有效期为2024-10-24至2025-10-24，资料过期，视同作废
排版编辑：肿瘤资讯-YX
版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。
点击下方“阅读原文”，查看简明处方
