【HER2学社-大师课】第九期 杨农教授：剖析HER2突变NSCLC治疗现状与研究进展

近期发布的数据显示，中国肺癌新发病数每年约106万人。HER2突变在晚期肺腺癌中国人群中的发生率约2-4%。据此推算，在中国HER2突变NSCLC每年约有3.3万新发病例。与EGFR突变类似，HER2突变NSCLC脑转移发生率较高[1,2]；研究显示[3]，分别约有19%、28%的HER2突变NSCLC在诊断时和治疗过程中会出现脑转移；且HER2突变NSCLC缺乏更有效的疗法，总体预后更差。

指南推荐：在2024版NCCN非小细胞肺癌指南中，德曲妥珠单抗是截止目前HER2突变晚期NSCLC后线治疗选择中唯一的优选推荐；HER2突变NSCLC一线治疗仍需要参考驱动基因阴性患者的治疗选择。在2024版CSCO非小细胞肺癌指南中，德曲妥珠单抗是目前此类患者后线治疗中唯一被推荐的ADC药物，且推荐等级已从2023版的III级提升至II级推荐；一线治疗推荐和NCCN指南类似，同样需要参考驱动基因阴性患者的治疗方案。在2023版ASCO驱动基因变异IV期NSCLC指南中，专家组强烈推荐，HER2突变晚期NSCLC二线及后续治疗应给予德曲妥珠单抗。HER2突变检测的指南推荐：国际指南包括NCCN/ESMO/CSCO指南均推荐对晚期NSCLC进行包含HER2突变在内的多基因检测。

相关药物疗效：化疗是目前HER2突变NSCLC最常见的治疗选择，化疗药物缺乏肿瘤特异性，存在剂量限制性毒性，疗效较低。一项多中心、随机双盲III期试验[4]，纳入一线含铂化疗期间或之后进展的鳞状或非鳞状NSCLC。1253例患者被随机分配接受多西他赛75mg/m2 ±雷莫西尤单抗或安慰剂治疗。结果显示，多西他赛治疗HER2突变NSCLC的中位总生存期（OS）为 9.1个月 ，中位无进展生存期（PFS）为3.0个月。免疫疗法例如阿替利珠单抗二线治疗HER2突变NSCLC的疗效与化疗相近，客观缓解率（ORR）为14%，中位PFS为2.8个月，中位OS为13.8个月[5]。小分子TKI阿法替尼治疗HER2突变NSCLC的ORR为13%[6]。吡咯替尼用于HER2突变NSCLC的ORR为30%，中位PFS为6.9个月[7]。帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗治疗HER2突变NSCLC的ORR为28.9%，中位PFS为6.8个月[8]。总体而言，既往传统疗法在HER2突变NSCLC的疗效难以令人满意，临床有较大的未满足需求。

ADC是近年来快速崛起的新型创新药物，能同时克服传统疗法局限性，集大分子与小分子的特性于一身，协同发挥“精准”靶向作用和“高效”杀伤肿瘤细胞的作用。HER2 ADC已在HER2突变领域取得突破性进展，德曲妥珠单抗于2022年8月获得FDA批准，用于HER2突变晚期NSCLC的后线治疗，是肺癌领域首个获批的HER2 ADC。

德曲妥珠单抗由可裂解的四肽连接子将人源化HER2 IgG1单克隆抗体与细胞毒药物拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联而成。

作用机制：德曲妥珠单抗具有靶向HER2的特异性抗体，能精准识别并与表达特异性HER2抗原的肿瘤细胞结合；之后整体ADC药物被肿瘤细胞内吞并被特异性溶酶体蛋白酶裂解；细胞毒载药DXd因此被释放而高效杀伤肿瘤细胞。另外，游离DXd易透过细胞膜，能进入旁邻肿瘤细胞，发挥强效的旁观者效应，杀伤周围异质性肿瘤细胞。

结构优势：德曲妥珠单抗载药DXd是新一代的拓扑异构酶I抑制剂，与常见化疗药物作用机制不同，因此能一定程度上避免耐药；DXd的抗肿瘤活性是常规化疗药物（多柔比星、柔红霉素、长春碱、紫杉醇等）的约100~1000倍；DXd对DNA拓扑异构酶I具有强效抑制能力，IC50值低至0.31mmol/L。德曲妥珠单抗的药物抗体比（DAR）为8，单个抗体可携带更多细胞毒药物，使药物能发挥更强的细胞毒作用。DAR采用了半胱氨酸连接，相比既往的赖氨酸连接，能得到更均一、异质性低的ADC药物。德曲妥珠单抗采用了能在血液中高度稳定的连接子，能避免脱靶造成的全身系统毒性。当ADC在肿瘤细胞中被裂解后，游离状态DXd半衰期短，仅为1.37小时，可被快速清除，减少了全身暴露和组织滞留的风险，进一步保证了安全性。

总体而言，在抗肿瘤治疗领域，ADC药物真正意义上实现了精准和高效的完美结合。德曲妥珠单抗在结构组成上具有独特的优势，在血液中能保持高度稳定，进入肿瘤细胞后又能快速释放高效细胞毒药物DXd。在保证全身系统的安全性的同时，德曲妥珠单抗仅在靶病灶杀伤肿瘤细胞，并可杀伤周围异质性肿瘤细胞。 

研究者开展的DESTINY-Lung01、DESTINY-Lung02以及DESTINY-Lung05等研究，曾多次在国际会议和权威期刊公布结果。DESTINY-Lung01是一项开放标签、多中心、双队列、II期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗用于HER2过表达（队列1，6.4mg/kg；队列1a，5.4mg/kg）和HER2突变（队列2）转移性NSCLC的疗效[9]。队列2纳入91例HER2突变患者，中位随访16.7个月时，ORR为54.9%，基线有中枢神经系统（CNS）转移患者的ORR为54.5%，无CNS转移患者的ORR为55.2%；中位PFS为8.2个月，中位OS为18.6个月[10]。可见，德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC中的疗效和获益表现优异。

DESTINY-Lung02是一项国际多中心、随机、双臂、非比较的II期临床试验，旨在评估两剂量（5.4、6.4mg/kg）德曲妥珠单抗在经治HER2突变NSCLC中的疗效和安全性。

今年ASCO大会上，DESTINY-Lung02公布最终分析结果。结果显示，5.4、6.4mg/kg德曲妥珠单抗的ORR分别为50%、56%，中位DoR分别是12.6个月、12.2个月，5.4、6.4mg/kg德曲妥珠单抗的中位PFS分别为10.0个月、12.9个月，中位OS分别为19个月和17.3个月[11]。总之，德曲妥珠单抗在经治HER2突变NSCLC中疗效优异且持久，研究数据令人惊喜。安全性方面，DESTINY-Lung01/02多次更新结果证实，在5.4mg/kg、6.4mg/kg德曲妥珠单抗疗效应答较一致的情况下，5.4mg/kg剂量组间质性肺炎（ILD）的发生率更低，≥3级ILD发生率仅约为2%[11]。

一项DESTINY-Lung01/02汇总分析的研究结果显示[12]，5.4mg/kg德曲妥珠单抗确认的颅内ORR为50%，分别有21.4%、28.6%的患者达到完全缓解、部分缓解，颅内疾病控制率（DCR）92.9%，颅内DoR为9.5个月。亚裔亚组研究数据显示[13]，5.4、6.4mg/kg德曲妥珠单抗的ORR分别高达50.8%、73.3%，两组的中位DoR分别为16.8个月、未达到，中位PFS分别为10.8个月、15.4个月，中位OS分别为19.5个月、未达到。

DESTINY-Lung05是一项开放标签、单臂、II期试验，旨在探索5.4mg/kg德曲妥珠单抗在经治HER2突变NSCLC中国人群中的疗效和安全性[14]，主要终点ICR评估的ORR，今年AACR大会上首次公布了研究结果。截至2023年9月23日，共有72例HER2突变晚期NSCLC纳入全分析集，接受≥1剂德曲妥珠单抗治疗,中位随访时间为9.8 个月。基线特征显示，分别有58.3%、41.7%的患者既往接受过2线及以上、1线治疗。分别有93.1%、90.3%、68.1%、68.1%的患者既往接受过细胞毒化疗、含铂化疗、免疫治疗、抗血管生成药物。由ICR评估确认的ORR为58.3%，其中1.4%的患者达到完全缓解，56.9%的患者达到部分缓解，中位至初始缓解时间（TTIR）为1.6个月，中位DoR未达到，DCR为91.7%，中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%。由研究者评估确认的ORR为58.3%，中位TTIR为2.4个月，中位DoR为9个月，DCR为93.1%，中位PFS为10.8个月。

基于德曲妥珠单抗在二线及后线治疗取得的优异结果，目前研究者正在探索德曲妥珠单抗单药或联合在HER2突变一线治疗、HER2过表领域的疗效，包括III期DESTINY-Lung04、U106、DESTINY-Lung03等研究，期望更多研究结果能为德曲妥珠单抗的优异疗效、获益及未来应用提供证据。

ADC类药物可以克服传统疗法的局限，在HER2突变NSCLC中发挥精准靶向和高效杀伤肿瘤细胞的作用。德曲妥珠单抗采用独特结构设计，更精准强效、特异性地杀伤表达特异性HER2抗原的肿瘤细胞，并且强大的旁观者效应，使其能杀伤周围异质性肿瘤细胞，进一步提高了整体疗效。基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05结果，德曲妥珠单抗于2024年10月9日年获得NMPA批准，成为中国首个针对HER2突变NSCLC的ADC药物；研究结果多次证实5.4mg/kg德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC中起效快速，且疗效优异、持久，并具有良好的耐受性；且不论是否有脑转移、不论全球人群、亚裔人群还是中国人群，德曲妥珠单抗显示出一致优异的疗效和良好的耐受性。