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尽管大部分胃癌病例为散发性，但家族性聚集者也占到10%，而目前已知的遗传性胃疾病仅占1%-3%，仍有诸多胃癌患者的遗传学和分子学分型并不清晰。在现有认识中，最常见的遗传性胃病包括三大类，即GAPPS、遗传性弥漫性胃癌（hereditary diffuse gastric cancer, HDGC）、家族性肠胃癌（familial intestinal gastric cancer, FIGC）。
此前我们聊过GAPPS，在此不再赘述，有兴趣的朋友可以移步：不感染幽门螺杆菌也会变胃癌，GAPPS给出一条不同的致癌路。
它是一种常染色体显性遗传的综合征，10%-40%由CDH1基因突变引起，少数由CTNNA1基因的突变引起。特征是早发性弥漫性胃癌（DGC）和乳腺小叶癌（LBC）的高发风险。DGC的家族聚集性在50年前已经被报道，遗传基础在新西兰Maōri家族中确定，鉴定出种系CDH1变体是一种新的遗传性疾病HDGC的病因。
具有层状结构的印戒细胞癌中粘蛋白表达与正常胃黏膜相似（A），MUC5AC表达于病变的表层部分（B），MUC6表达于病变的深层部分（C）（来源于参考文献2）因其发病年龄14~84岁，平均为38岁，比其它类型的胃癌好发年龄提前很多，且多属于分化差的病理类型，因此预后较差，一旦确诊为HDGC，首选预防性全胃切除术治疗，现有监测手段包括染色内镜和放大内镜，但筛查价值并不明显，而且有些病变如印戒细胞癌，多发而微小，且与年龄、性别和胃部位均无关，潜伏能力很强，黏膜表面难以明确。
预防性全胃切除术后标本显示印戒细胞癌、原位癌（来源于参考文献3）它是一种常染色体显性遗传的综合征，与肠型胃癌风险增加有关，且不伴有息肉病。易感基因包括SMAD4、PMS1、PRSS1和TP53。诊断标准为①家系中至少3例患肠型胃癌，且1例为其他两人一级亲属；②其中至少1例确诊胃癌亲属年龄＜50岁；③连续两代发病。
除了常见三类遗传性胃疾病，还有很多已知和未知的遗传性胃癌表现的疾病，下面把常见几种疾病列出做以鉴别。
它是常染色体显性遗传，由APC基因突变引起的综合征，在胃肠道中存在多发性腺瘤性息肉，特别是在结肠、直肠、胃和小肠。超过60%的FAP患者出现胃息肉，突变型发生率更是高达93%，但通常为胃底腺息肉，出现高级别上皮内瘤变和癌变是极为罕见的。20%的FAP合并胃腺瘤，其中胃小凹型腺瘤占85%，幽门腺腺瘤占15%，肠型腺瘤1%-2%，但在亚洲人中，肠型腺瘤更为常见40%-50%，可能与幽门螺杆菌感染更为流行有关。与癌变有关的特征包括出现十二指肠息肉病以及硬纤维瘤病，对于多处随机活检发现高级别异型增生或腺癌的患者建议行外科手术切除治疗。
它是一种隐性遗传的综合征，11%的病例出现胃息肉，包括腺瘤和胃底腺息肉，中位年龄为49岁。与结肠癌高发、十二指肠癌高发（17%）不同，胃癌的发生风险较低（2%），这与FAP相似，但发生率低于FAP。它是一种罕见的非遗传性疾病，内镜下特征是多个大小不同的无蒂、红色、草莓样错构瘤性息肉，如下图。本病影响除食道外的整个胃肠道。并发胃癌的大多数报告来自日本，但两者之间的因果关系尚不清楚。
它是一种常染色体显性错构瘤性息肉病，与多种恶性肿瘤具有相关性包括胃癌。患者特征为皮肤黏膜色素斑、胃肠道息肉和遗传性。色素斑常沉着于口唇、颊黏膜、口周皮肤、手脚掌面的皮肤，为黑褐色。孤立性胃息肉病在本病中罕见但存在，更常见的是合并出现消化道息肉，空肠最常见，其次为回肠和结肠，而胃息肉常存在于胃窦和幽门。肿瘤抑制基因STK11的突变与本病有关。它是一种常染色体显性错构瘤性息肉病，多达60%的患者由SMAD4或BMPR1A种系突变引起。本病发生部位有明显特征性：即结直肠（98%）、胃（14%）、空肠和回肠（7%）和十二指肠（7%）。胃息肉可表现出较高的形态异质性，包括增生性、基底腺或炎性假性息肉表型。高达21%的患者会出现肠型和弥漫型胃腺癌，筛查存在较大困难，胃切除手术是最有效的治疗措施。它是一种常染色体显性遗传的综合征，由编码DNA错配修复(MMR) 亲蛋白，即MLH1，MSH2，MSH6和PMS2，以及EPCAM缺失引起。典型的LS终生患癌风险为结直肠癌70%-80%、子宫内膜癌30%-70%，此外胃癌发生风险高于正常人，但不同人群差异较大，西方人群为2%-6%，亚洲人群为30%-40%。高达15%的胃癌有高表达的MSI，但也有合并胃癌但不符合临床筛查标准的报道，可以说胃癌是LS肿瘤谱的一部分，但筛查预测模型方案还需改善。虽然文献报道幽门螺杆菌对本病是否影响并无定论，但胃镜和幽门螺杆菌检测已经被一些指南推荐用于LS患者。大多数LS相关的胃癌是MSI高/MMR缺陷的肠型腺癌(管状/乳头状或实性)，而弥漫型腺癌和黏液腺癌报道较少。散发背景下的胃腺癌细胞可能含有丰富的间质淋巴细胞，但胃腺瘤罕见，仅有幽门腺腺瘤被报道过。Lynch综合征患者的肠型胃腺癌(A，B)显示肿瘤细胞内MLH1(C)和PMS2(D)表达存在，而MSH2(E)和MSH6(F)表达缺失。间质淋巴细胞中MSH2和MSH6免疫表达存在（来源于参考文献2）它是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是具有多发性的错构瘤和胚系的PTEN致病性突变，携带者具有较高的乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等患癌风险，而且可能合并巨头畸形、智力低下、脂肪瘤、神经纤维瘤等疾病。研究表明，PTEN错构瘤综合征包括Cowden 综合征（CS）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（BRRS）、PTEN-related Proteus综合征（PS）和Proteus-like综合征（PS-like）。大多数胃息肉较小，与散发性增生性息肉难以区分，有合并胃癌的报道，但发病率还有待研究。大部分本病合并胃癌与遗传性TP53突变有关，而40%的遗传性TP53突变家族中至少患有一种胃癌，平均年龄43岁，中位年龄36岁，年龄范围24-74岁。因此定期胃镜筛查遗传性TP53突变的年轻携带者，特别是Li-Fraumeni综合征是有必要的。本病由DNA重组修复调节基因，如PALB2、BRCA1和BRCA1突变引起。形态学来说，本病合并胃癌的形态既有肠型，又有弥漫型；分子学来说，本病合并胃癌具有与体细胞同源重组缺陷相关的突变特征。
虽然此处已经罗列10多种家族性胃疾病，但这只是基于现有认识的1%-3%，而具有家族性聚集特征的胃疾病占比高达10%，大量未知需要探索，探索和关注的热点在于内镜监测癌变、遗传学修饰和改变、环境因素影响、基因型与表型相关性、胃癌诊断和治疗等。附：预防性胃切除术的要求为手术和标本处理应遵循标准以保证质量，手术需清扫大网膜和小网膜内的淋巴结，标本的切缘应确保阴性。标本尽量进行全胃包埋，不能全包埋的话应找出黏膜显著破损、溃疡处进行分析。标准化模板可点击文末“阅读全文”下载查阅。Carneiro F. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2022.
Gullo I, et al. Histopathology. 2021.
Oliveira C, et al Lancet Oncol. 2015.
