【放免新式利】深层探索，推陈出新 | 许亚萍&倪健教授：放免联合用于SCLC前景广阔，着眼临床应用需要更多探索

许亚萍教授：我们开展的一项开放标签、多中心、II期研究以壁报形式入选了今年WCLC大会，这项研究评估了PD-1单抗与放化疗在LD-SCLC中的应用。研究将入组患者按1:1随机分配，接受PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合化疗，序贯同步放化疗（cCRT）和卡瑞利珠单抗巩固治疗或仅接受标准放化疗。主要研究终点是1年无进展生存（PFS）率。

截止本次报告的数据截止日，我们总计招募了40例患者，中位随访时间为10.6个月。在安全性数据中，所有接受治疗的患者均纳入分析，所有患者均未观察到5级不良反应。其中，卡瑞利珠单抗联合放化疗组，有58.8%的患者出现了3~4级不良反应，放化疗组为52.9%，两组中最常见的3~4级不良反应均为血液学毒性（70.6%和58.8%），3级急性食管性/肺炎均仅发生了1例，试验组中有1例患者发生3级免疫相关性肺炎。总体看来，在cCRT中增加卡瑞利珠单抗不增加不良反应发生率，提示了治疗方案的可行性。

疗效方面，卡瑞利珠单抗联合放化疗组和放化疗组的1年PFS率分别为54.5%、44.4%，显示出免疫联合放化疗方案令人鼓舞的PFS获益。初步数据显示，卡瑞利珠单抗联合cCRT方案在LD-SCLC中具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效，此项研究结果将在更长随访时间时和更大样本量研究中进行验证。

倪健教授：免疫联合化疗目前是ES-SCLC的一线标准治疗选择，从数据看来，尽管此类患者的中位总生存期只延长了2~5个月，但从生存曲线中可以观察到典型的免疫治疗反应，即类似“喇叭花”型的生存曲线，提示患者生存率的提高。在临床实践中，仍然有部分ES-SCLC因各种因素无法在一线治疗中使用免疫治疗，例如由于ES-SCLC进展较快且伴随身体状况的迅速恶化，患者往往会在短时间内失去免疫治疗的机会。前期研究提示，免疫治疗用于后线时疗效有限，且目前国内无免疫治疗后线适应症。

ADRIATIC研究为LD-SCLC使用免疫治疗提供了循证依据，标准放化疗后度伐利尤巩固治疗为患者带来了PFS和OS双重生存获益。然而在研究中，我们看到由于各种原因，有超过20%的患者在CRT后未能接受免疫巩固治疗。因此，通过尝试改变免疫治疗的介入时机，我们希望有尽可能多的患者有机会接受免疫治疗。对于LD-SCLC，可以尝试先进行免疫诱导治疗，再行同步放化疗或放疗，是值得探索的方向。此外，目前也有多项研究正在探索不同的联合治疗模式，包括双免、免疫联合抗血管、多种不同免疫疗法的联合等，有些研究中已经看到了一定的获益，但我们一定要关注疗效与安全性的平衡。

患者的全程管理、不良反应特别是免疫相关不良反应（irAE）的管理、生活质量的改善，是非常重要的方面。irAE可能会累积全身各个器官，甚至可能导致死亡。因此，在免疫治疗过程中，临床医生需要从筛查、预防、鉴别诊断、治疗、持续监测等各方面予以关注，尽可能做到早期发现、早期处理。在不良反应的处理上，寻求多学科以及专科的合作也非常重要。

安全管理同样体现在药物选择方面，PD-1单抗和PD-L1单抗均为临床实践中常用的免疫检查点抑制剂，二者虽然都作用于PD-1/PD-L1通路，但PD-L1单抗仅阻断PD-1与PD-L1的结合，不影响PD-1与PD-L2的结合。因此，PD-L1单抗有更好的肺保护作用。一项纳入19项研究的Meta分析指出，PD-1单抗的间质性肺炎总体发生率较PD-L1单抗明显更高（3.6% vs. 1.3%，P=0.001），3-5级肺炎的发生率更高（1.1% vs. 0.4%，P=0.02）；卢克大学开展的一项纳入680例肺癌患者的回顾性分析得到了类似的结论，PD-1单抗治疗中发生肺炎的患者中，3级以上肺炎占比更高。从避免肺炎的角度看来，可以选择安全性更好的PD-L1单抗。我国自主研发PD-L1单抗阿得贝利单抗一线治疗ES-SCLC的III期CAPSTONE-1研究中，各类≥3级免疫相关不良反应的发生率均不超过1.8%，体现出了PD-L1单抗更好的安全性优势。

许亚萍教授：由山东省肿瘤医院于金明院士、王琳琳教授、陈大卫教授等牵头开展的“阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗（TRT）一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究”全文发表于《柳叶刀》子刊eClinical Medicine，这项研究此前在ASCO、WCLC等会议中已引起高度关注。该研究纳入既往初治ES-SCLC，在诱导治疗阶段接受阿得贝利单抗联合EP/EC化疗4-6周期，对治疗有反应的患者进行巩固性胸部放疗（≥30 Gy/10f或≥50 Gy/25f，累及野照射），随后采用阿得贝利单抗维持治疗至疾病进展或毒性不可耐受。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、客观缓解率（ORR）和安全性。

结果显示，2020年10月至2023年4月期间，共67例ES-SCLC纳入研究并接受了至少一剂治疗，其中基线伴脑转移或肝转移的患者占比分别达到33%、31%。截至2023年12月，中位随访17.7个月时，3例患者经治疗达到完全缓解（CR），45例达到部分缓解（PR），确认的ORR达到了71.6%，中位持续缓解时间（DOR）达8.2个月。中位OS高达21.4个月，1年、2年OS率分别为71.4%、39.7%，其中接受胸部放疗的患者中位的OS高达22.9个月，未接受胸部放疗患者的中位OS为13.4个月。总人群的中位PFS为10.1个月，6个月、1年PFS率分别为72.9%、39.0%，其中接受胸部放疗患者的中位PFS达到11.3个月。在安全性方面，该方案保持了良好的安全性，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为58%，严重肺炎发生率仅为3%，且没有发生治疗相关死亡，也没有观察到预期之外的不良反应。该研究还探索性分析了基因检测和生物标志物分析结果。结果显示，ctDNA清除和TP53/RB1双突变缺失患者更能从一线免疫序贯放疗模式中获益。

这项II期研究提示了，阿得贝利单抗联合化疗巩固胸部放疗作为ES-SCLC一线治疗的可行性，如果该方案在后续III期研究中得到验证，将改变临床实践，生物标志物分析结果也为未来的临床研究设计提供了重要参考。

倪健教授：在LD-SCLC领域，涉及到多种PD-1或PD-L1单抗包括帕博利珠单抗、度伐利尤单抗及信迪利单抗等的部分单臂临床研究显示，免疫联合同步放化疗对比历史研究数值均显示出更好的PFS或OS。我们团队的开放性、对照II期研究也证实，卡瑞利珠单抗联合化疗后同步放化疗较对照组改善了1年PFS率。数据提示了免疫治疗参与到早期疾病阶段的安全性和可行性。我们在两项III期研究ADRIATIC和NRG-Lu005研究中则观察到了不同的结果，cCRT后免疫巩固治疗得到了阳性结果，免疫联合cCRT为阴性结果。结果提示，未来对放免联合的使用时机、放疗的模式和剂量、免疫治疗的维持时间以及预防性脑照射（PCI）的必要性等都需要更多探索。于院士团队牵头开展的这项研究显示放免联合用于ES-SCLC具有更优的OS和PFS结果。未来，同样需要进一步探索放疗部位、剂量、时机、不良反应的生物标志物预测、新型免疫联合方案等问题。

许亚萍教授：美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会于前不久落下帷幕，小细胞肺癌放免联合治疗领域有值得关注的研究进展。

河北医科大学第四医院王军教授以口头报告形式报告了一项前瞻性、单中心、单臂、II期研究，评估了度伐利尤单抗联合cCRT治疗LD-SCLC的疗效和安全性。研究初步报告了此方案良好的疗效和可控的安全性。III期NRG-Lu005研究在LD-SCLC中评估了标准cCRT中增加阿替利珠单抗的疗效，本次ASTRO大会公布了第二次中期分析结果。研究显示，尽管阿替利珠单抗+cCRT并未带来其他安全性问题，但也未观察生存获益。这项 III 期随机试验表明，在小细胞肺癌患者中应用免疫联合放疗的时机至关重要，同时进行联合治疗未带来相同获益。ADRIATIC研究在此次大会上公布了以肺炎为代表的免疫介导的不良反应数据。结果显示，加入度伐利尤单抗可能带来更高的肺炎/放射性肺炎风险，但导致治疗中断的比例较低，从风险-获益角度支持该方案的应用。

许亚萍教授：在今年ASCO大会上，放疗联合免疫的重要口头报告包括局部晚期鼻咽癌的BEACON研究和非小细胞肺癌的GASTO-1091研究，这两项研究方案均为诱导免疫化疗后同步放化疗，后续免疫巩固的治疗模式，我们均观察到了诱导免疫化疗具有显著的缩瘤作用，并可能转化为生存获益。另一种模式是将放疗纳入ES-SCLC的一线治疗。

同步免疫联合放疗治疗模式在 PACIFIC-2 试验中未观察到积极结果。今年ASCO大会中报道了一项SU2C-SARC032研究，探索了在肉瘤中使用新辅助同步免疫联合放疗序贯手术治疗的模式。尽管该模式成功提高了患者无病生存期（DFS），但因不良反应中断治疗的患者占比也显著增加。基于多项研究结果，我们不建议在临床上对肺部肿瘤进行非临床试验之外的同步免疫联合放化疗。