张剑教授：PARP抑制剂在乳腺癌中的临床应用

在BRCA1/2突变型乳腺癌患者中，联合应用PARP抑制剂能达到“合成致死”的疗效。正常情况下，人体细胞产生的大量 DNA 单链断裂可通过 PARP 介导的碱基切除修复（BER）途径修复[4]。PARP抑制剂利用“合成致死”机制杀伤肿瘤细胞：通过抑制 PARP 酶催化活性和 PARP 捕获，使 DNA 单链断裂无法修复并大量堆积，进而产生大量的 DNA 双链损伤；当细胞存在BRCA1/2基因突变时，DNA双链断裂无法修复或者依赖容易错配的NHEJ途径修复，二者作用叠加，增加细胞死亡。即“合成致死”效应，这也是PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变乳腺癌的主要机制[5,6,7]。

最新研究进一步揭示了PARP抑制剂的作用机制，表明其合成致死效应不仅依赖于PARP酶在DNA上的“捕获”作用，还涉及转录-复制冲突引起的DNA损伤。这些发现持续完善和探索PARP抑制剂的作用机制，为临床治疗提供了新的视角[9]。

在未经筛选的乳腺癌患者中，约5%的患者存在致病性gBRCA1/2基因突变。有家族史的人群中这一突变频率达到约18%，其中，TNBC和HR+/HER2阴性乳腺癌是gBRCA突变的主要亚型[10]。研究显示，与不伴BRCA突变患者比，BRCA突变患者同侧/对侧乳腺癌复发风险更高，生存结局更差[11,12]。近年来，多项关于PARP抑制剂的临床试验取得预后改善，开启BRCA1/2突变乳腺癌精准治疗新时代，其中奥拉帕利作为PARP抑制剂的主要代表药物，两项大型三期临床研究OlympiAD和OlympiA研究确立了PARP抑制剂在BRCA突变乳腺癌晚期及早期辅助治疗中的重要地位，其他多个PARP抑制剂如他拉唑帕利、Veliparib等也在BRCA乳腺癌中表现出良好的疗效和安全性。

■单药

奥拉帕利作为首个获得FDA批准用于晚期乳腺癌治疗的PARP抑制剂，在BRCA1/2基因突变的晚期乳腺癌患者中可显著降低疾病进展或死亡风险。III期OlympiAD[13]研究结果显示，对于携带gBRCA1/2基因突变的晚期乳腺癌患者（既往至多接受过2线化疗），奥拉帕利相比于医生选择的传统化疗方案，显著延长了无进展生存期（PFS）至7.0个月（HR=0.58[95% CI, 0.43-0.80]; P <0 .001），且客观缓解率（ORR）几乎翻倍，达到59.9%，对照组为28.8%。探索性分析发现，奥拉帕利一线治疗的中位OS较标准化疗方案组显著延长（22.6个月vs 14.7个月，HR=0.51，95%CI：0.29~0.90，P=0.02）[14]。

III期EMBRACA[15]研究中，在既往接受≤3线化疗的gBRCA1/2突变患者中，与医生选择的治疗方案相比，他拉唑帕利PFS更优(HR, 0.54 [95% CI, 0.41-0.71]; P < 0.001)但ITT人群的中位OS未见显著获益。

在这两项试验中，接受PARP抑制剂的患者生活质量(QOL)更优，至疾病恶化时间明显延迟。

 ■联合用药

III期BROCADE3研究评估了veliparib+紫杉醇+卡铂在HER2阴性gBRCA1/2突变晚期/转移性乳腺癌患者中的疗效，研究结果表明，该联合疗法改善了患者的PFS（HR=0.71；P=0.002），但中位OS无显著获益[16]。

I/II期MEDIOLA研究[17]评估了奥拉帕利联合度伐利尤单抗在gBRCAm/HER2-的转移性乳腺癌患者中的疗效，结果表明，该联合疗法12周的DCR 高达80％，28周的DCR达到50％，ORR为63％，mPFS 为9.2个月，且两者不存在药物相互作用，安全性可耐受。除免疫检查点抑制剂外，奥拉帕利在与化疗药物、抗血管生成药物、PI3K抑制剂、靶向治疗及放疗等的联合使用中也进行了探索，随着后续各项研究结果的陆续公布，相信奥拉帕利在晚期乳腺癌领域的应用会更加广泛。

■ 单药

II期NEOTALA[18]研究显示，他拉唑帕利24周新辅助治疗gBRCA1/2突变的TNBC患者的pCR为45.8%。此外，尼拉帕利新辅助治疗HER2阴性患者的单臂试验中，pCR率达到40%[19]。

而随着奥拉帕利在晚期乳腺癌患者治疗中地位的确立，其在早期乳腺癌中的疗效备受关注。在早期乳腺癌的辅助治疗中，OlympiA[20]研究评估了奥拉帕利对gBRCA1/2突变伴高危因素的HER2阴性早期乳腺癌患者的疗效，结果显示奥拉帕利组和安慰剂组的3年iDFS率分别为85.9% vs 77.1%，降低疾病复发、新发肿瘤或死亡的风险42%（HR=0.58，P＜0.0001）；两组3年DDFS分别为87.5% vs 80.4%，降低远处疾病复发或死亡风险43%（HR=0.57，P < 0.01）。此外，奥拉帕利治疗组的4年OS显著提升至89.8%（安慰组86.4%，HR=0.68；P=0.009），且无论患者的gBRCA突变类型、激素受体状态、既往铂类药物使用情况或是否接受过辅助与新辅助治疗，均能观察到奥拉帕利的生存获益。基于此，奥拉帕利成为唯一获FDA批准针对BRCA突变HER2阴性高危早期乳腺癌患者具有OS获益的药物。

 ■ 联合用药

多项研究在PARP抑制剂联合用药方面也进行了探索并取得了优越的疗效。

在BrighTNess III期研究[21]中，Veliparib与紫杉醇-卡铂联合治疗的pCR率与单独化疗相似，但在70名gBRCA1/2突变携带者中，pCR率分别为57%和50%。

除了在gBRCA突变乳腺癌患者中得到广泛研究并获得临床批准外，近年来，PARP抑制剂也逐渐在体细胞BRCA突变或其他同源重组相关基因突变、以及MammaPrint高风险的乳腺癌患者中进行了探索。

II期GeparOLA试验表明低剂量奥拉帕利+紫杉醇对比卡铂+紫杉醇新辅助治疗HRD阳性早期HER2-乳腺癌的pCR率分别为55.1%和48.6%。在ER阳性亚组中，奥拉帕利+紫杉醇的耐受性更好，pCR率为52.6%[22]。

II期TBCRC 048[23]研究评估了奥拉帕利治疗sBRCA1/2突变或非gBRCA的其他同源重组相关基因胚系突变的晚期乳腺癌患者的疗效。研究结果表明，在携带胚系PALB2突变或sBRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者中，应用PARP抑制剂体现了令人鼓舞的抗肿瘤活性，特别是对于伴有gPALB2突变的患者，其ORR高达82%（sBRCA1/2：50%），PFS达到13.3个月。

II期I-SPY2研究[24]评估了度伐利尤单抗、奥拉帕利和紫杉醇联合用药在Ⅱ/Ⅲ期高危、HER2阴性乳腺癌术前新辅助治疗中的疗效。结果显示奥拉帕利联合度伐利尤单抗和紫杉醇在HER2阴性乳腺癌中的pCR优于标准新辅助化疗，尤其是在高危 （MammaPrint高评分）HR/HER2 阴性患者亚组中(64% vs 22%)。

PARP抑制剂在乳腺癌治疗中展现出巨大潜力，但其临床应用仍面临诸多挑战，需要进一步的研究来优化治疗策略。未来的研究应集中在以下几个方面：

（1）精准筛选合适的患者群体，深入探讨PARP抑制剂的抗肿瘤机制，识别相关生物标志物以提升疗效并减少不良反应。

（2）探索与其他抗癌疗法的优化组合，尤其是能够克服耐药的联合方案，发现能够预测联合疗法疗效的生物标志物，在临床实践中为患者量身定制个性化的治疗方案。

（3）深入研究PARP抑制剂耐药机制，有助于预测肿瘤对治疗的耐药性，为临床治疗提供新的策略，延缓或阻止耐药性的出现，从而提高患者的长期生存率。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
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