连续传来好消息的卵巢癌，摆脱免疫"冷"肿瘤了吗？
文摘
2024-12-21 11:23
安徽
在当下的免疫治疗时代，即使从至今都没有单独获批于卵巢癌的免疫治疗这个角度，把卵巢癌称为免疫"冷"肿瘤也问题不大。更不要说，之前多项免疫治疗用于卵巢癌的III期临床均以失败告终，包括：1，ANITA III期研究中[1,2]，评估了将阿替利珠单抗添加进标准治疗中，用于铂敏感复发性卵巢癌，结果PFS分别为11.2个月和10.1个月，HR=0.89；95% CI，0.71-1.10；P=0.28，提示未能延长PFS，试验失败。2，IMagyn050 III期研究中[3]，评估了将阿替利珠单抗加进标准治疗中，用于一线治疗卵巢癌，结果PFS分别为19.5个月和18.4个月，HR=0.92; 95% CI, 0.79-1.07; P=0.28，提示未能延长PFS，试验失败。3，JAVELIN Ovarian 200 III期研究中[4]，评估了Avelumab(阿维鲁单抗)用于铂耐药或铂难治卵巢癌。阿维鲁单抗单药或联合化疗对比单用化疗，PFS：1.9个月，3.7个月和3.5个月，其中联合组vs 化疗HR=0·78 [93·1% CI 0·59–1·24], 单侧p=0·030; 单免疫vs化疗: 1·68 [1·32–2·60], 单侧p>0·99；OS：11·8个月，15·7个月和13·1个月，其中联合组vs 化疗HR=0·89[88·85% CI 0·74–1·24]，单侧p=0·21；单免疫vs化疗: HR=1·14 [0·95–1·58], 单侧p=0·83。提示PFS和OS均未能延长，试验失败。此外，阿维鲁单抗在JAVELIN Ovarian 100 III期研究中[5]，已证明单药ICI不适合卵巢癌一线维持治疗。上述三个药物的III期临床，分别针对卵巢癌中三种类型：铂敏感复发卵巢癌，初治晚期卵巢癌和铂耐药/铂难治卵巢癌，也算具有一定的说服力。如果到此为止，无论是临床还是产业界，均放弃免疫治疗用于卵巢癌，大概是没啥问题的。卵巢癌免疫治疗连续的失败之后，连续的成功也陆续到来。2023年4月5日，阿斯利康即公布III期DUO-O研究阳性结果：奥拉帕利+度伐利尤单抗+化疗+贝伐珠单抗组合方案，作为BRCA非突变型晚期卵巢癌一线治疗中获得PFS主要终点阳性结果然后是来自"药王"帕博利珠单抗的KEYLYNK-001研究[7]。2024年12月9日，默沙东宣布III期KEYLYNK-001研究阳性结果：帕博利珠单抗联合化疗，随后使用帕博利珠单抗和奥拉帕利进行维持治疗，作为BRCA非突变型晚期卵巢癌一线治疗中获得PFS主要终点阳性结果，但未达到OS的次要终点。最近的是来自葛兰素史克(GSK)的多塔利单抗(Dostarlimab-gxly)的FIRST-ENGOT-OV44研究。2024年12月20日，GSK宣布III期FIRST-ENGOT-OV44研究阳性结果：多塔利单抗联合尼拉帕利在一线治疗晚期卵巢癌中获得PFS主要终点阳性结果，但未达到OS的次要终点。从上述三个"成功"的III期临床看，DUO-O争议较大，KEYLYNK-001和FIRST-ENGOT-OV44均只获得PFS阳性，尽管OS只是次要终点。因此，在FDA正式批准免疫治疗用于卵巢癌之前，甚至就算是FDA批准了，说卵巢癌摆脱免疫"冷"肿瘤，恐怕也不太有说服力。从我日常的经验看，我们想要证明一件事，无论这件事有多么离谱，都有可能能从全球浩瀚的研究中找到支持。最简单的例子：你想要找到奥希替尼可用于EGFR阴性的NSCLC患者，恐怕都有可能；毕竟，检测可以不靠谱，用药可以不靠谱，研究更可以不靠谱。1，Gonzalez Martin A, Sanchez Lorenzo L, Colombo N, dePont Christensen R, Heitz F, Meirovitz M, Selle F, van Gorp T, Alvarez N, Sanchez J, Marqués C. A phase III, randomized, double blinded trial of platinum based chemotherapy with or without atezolizumab followed by niraparib maintenance with or without atezolizumab in patients with recurrent ovarian, tubal, or peritoneal cancer and platinum treatment free interval of more than 6 months: ENGOT-Ov41/GEICO 69-O/ANITA Trial. Int J Gynecol Cancer. 2021 Apr;31(4):617-622. doi: 10.1136/ijgc-2020-001633. Epub 2020 Dec 14. PMID: 33318079.3，Moore KN, Bookman M, Sehouli J, Miller A, Anderson C, Scambia G, Myers T, Taskiran C, Robison K, Mäenpää J, Willmott L, Colombo N, Thomes-Pepin J, Liontos M, Gold MA, Garcia Y, Sharma SK, Darus CJ, Aghajanian C, Okamoto A, Wu X, Safin R, Wu F, Molinero L, Maiya V, Khor VK, Lin YG, Pignata S. Atezolizumab, Bevacizumab, and Chemotherapy for Newly Diagnosed Stage III or IV Ovarian Cancer: Placebo-Controlled Randomized Phase III Trial (IMagyn050/GOG 3015/ENGOT-OV39). J Clin Oncol. 2021 Jun 10;39(17):1842-1855. doi: 10.1200/JCO.21.00306. Epub 2021 Apr 23. Erratum in: J Clin Oncol. 2021 Jul 20;39(21):2420. doi: 10.1200/JCO.21.01441. PMID: 33891472; PMCID: PMC8189598.4，Pujade-Lauraine E, Fujiwara K, Ledermann JA, Oza AM, Kristeleit R, Ray-Coquard IL, Richardson GE, Sessa C, Yonemori K, Banerjee S, Leary A, Tinker AV, Jung KH, Madry R, Park SY, Anderson CK, Zohren F, Stewart RA, Wei C, Dychter SS, Monk BJ. Avelumab alone or in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer (JAVELIN Ovarian 200): an open-label, three-arm, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):1034-1046. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00216-3. Epub 2021 Jun 15. PMID: 34143970.5，Monk BJ, Colombo N, Oza AM, Fujiwara K, Birrer MJ, Randall L, Poddubskaya EV, Scambia G, Shparyk YV, Lim MC, Bhoola SM, Sohn J, Yonemori K, Stewart RA, Zhang X, Perkins Smith J, Linn C, Ledermann JA. Chemotherapy with or without avelumab followed by avelumab maintenance versus chemotherapy alone in patients with previously untreated epithelial ovarian cancer (JAVELIN Ovarian 100): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Sep;22(9):1275-1289. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00342-9. Epub 2021 Aug 4. PMID: 34363762.7，https://www.merck.com/news/merck-announces-phase-3-keylynk-001-trial-met-primary-endpoint-of-progression-free-survival-pfs-in-patients-with-advanced-epithelial-ovarian-cancer/8，https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-announces-first-trial-met-its-primary-endpoint-of-progression-free-survival-in-first-line-advanced-ovarian-cancer/
