胰腺癌NCCN指南——为什么建议检测这些基因突变
文摘
2025-01-26 08:00
江苏
我多次在文章中提及我是做基因检测的，一是为了不误导各位；二也解释了我关注精准医疗且关注多个癌种的原因(毕竟工作相关)。"万癌之王"胰腺癌的基因检测，可说是患者的希望，为什么——传统治疗方式希望有限，无论是化疗，放疗还是免疫治疗。当然，现在的基因检测也没给患者多少希望，毕竟精准医疗能用在胰腺癌上的还只是一小部分；但以发展的眼光看，或许在未来，胰腺癌可以更多获益于精准治疗时代。所以我们关注NCCN指南中生物标志物的变迁，以求找到更多希望。今天的主题是：胰腺癌和NCCN指南中提示关注的基因检测生物标志物。NCCN指南中的表述为：考虑检测潜在的体细胞驱动突变，包括但不限于：基因融合突变[ALK, NRG1, NTRK, ROS1, FGFR2, RET]，突变(一般包括点突变和缺失插入突变)[BRAF, BRCA1/2, KRAS, 和PALB2]，扩增[HER2]，MSI，dMMR或TMB。②TMB：使用FDA批准和/或经验证的基于NGS的全景基因组分析(CGP)；一般常用大panel，即大于1M的基因检测产品或WES(全外显子测序)。③HER2阳性/过表达/扩增：我们会见到很多类似的表述，但多数是一个意思，一般使用IHC(免疫组化)±FISH(荧光原位杂交)方法。1，BRAF V600E突变推荐达拉非尼+曲美替尼；2，NTRK融合推荐恩曲替尼，拉罗替尼和瑞普替尼；3，MSI-H, dMMR和TMB-H推荐帕博利珠单抗；MSI-H, dMMR推荐Dostarlimab-gxly(多塔利单抗)；TMB-H推荐纳武利尤单抗+伊匹木单抗；5，BRCA1/2突变推荐FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX和吉西他滨+顺铂；7，胚系或体细胞BRAC1/2或PALB2突变推荐Rucaparib(卢卡帕利)；8，KRAS G12C突变推荐Sotorasib和Adagrasib；10，HER2阳性(IHC 3+或2+且FISH阳性)推荐德曲妥珠单抗；ALK融合一般看来是非小细胞肺癌(NSCLC)的特征性突变(这自然不排除其他肿瘤会有，毕竟克唑替尼也不止获批于NSCLC)，相关药物(包括阿来替尼和洛拉替尼)的疗效可说不断在震惊整个肿瘤圈。所以，即使NCCN指南没有推荐ALK融合检测，若胰腺癌(确定原发)检出ALK融合，我估计无论是医生还是患者，都有足够的意愿去尝试ALK抑制剂。至于NCCN指南为什么推荐检测，而没有推荐相关药物，我个人认为NCCN指南犯错的概率有限；大概率是没有足够的数据支持ALK抑制剂在胰腺癌中的疗效，但检测ALK融合也无妨，毕竟希望重要。2024年12月4日，FDA就已经批准NRG1融合的药物Zenocutuzumab-zbco，而本版本NCCN指南是在12月20日更新的。与之对比的是2025.V1版本的NSCLC指南也是12月20日更新的，但是指南里面就有NRG1融合这个章节。恐怕只能说，胰腺癌专家组不如NSCLC专家组这么勤快。不过，想必2025.V2版本就会加上，因为NCCN指南和FDA不同的，多是FDA没有批准，但是NCCN指南有；相反的情况不多。如果检出ROS1融合，尝试ROS1抑制剂也是可以考虑的。4，推荐检测的FGFR2融合，没有相应的药物推荐。首先是胰腺癌中的检出率。没有明确的数据，我的主观感受是FGFR2融合是胆管癌的特征性突变，在胰腺癌中检出率应该比ALK/ROS1要高一些。然后就是FGFR2融合相关药物的价格，基本无法接受。可能是罕见突变，导致药企想要回本比较困难，所以定价很高。国内来看，唯一批准的佩米替尼也没进医保。所以，胰腺癌就算检出FGFR2融合，试药的成本也很高，且不知道是否有效。这个让我有点不解，更不解的是纳入FGFR突变的类型。包括2025.V1版本NSCLC指南，都纳入FGFR突变，但是NSCLC明确参考OncoKB数据库。不过无论是肺癌还是胰腺癌，对于FGFR参考的都是同一篇文章[3]。对于什么样的突变能用厄达替尼，我倾向综合判断，参考各种数据库和该文献且考虑厄达替尼在尿路上皮癌中的批准(只有FGFR3)。NCCN指南在胰腺癌的HER2阳性药物推荐中，选择的是传统意义上的HER2阳性(即在乳腺癌和胃癌中的定义，IHC 3+或2+且FISH阳性)。只是，NCCN指南推荐德曲妥珠单抗的依据也是FDA对于其在实体瘤中的批准[2]，即IHC 3+。专家组可能有别的考虑，也既然他们这么推荐了，我们也不必纠结与FDA批文的不同。目前ADC药物的广泛运用(临床实践和临床试验)，使得我们能以相对比较低的成本尝试性用药，包括德曲妥珠单抗顺利进入医保以及更多ADC临床试验在进行。我们在考虑临床方案的时候把HER2带上也无妨，可能整个治疗过程中可以用到，也还不错。不过我建议，各位能看到我文章的朋友，还是可以尽量多看英文原文。2，https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her23，Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Aug;24(8):925-935. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00275-9. PMID: 37541273; PMCID: PMC11224843.
