泛癌种治疗——PARP抑制剂？
文摘
2025-01-16 17:47
安徽
至今获批多个癌种(卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌)的PARP抑制剂[Poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase]，可说是十分成功的一类抗癌药。只是，跟很多抗癌药或者更大范围地说，很多类型药物一样，似乎存在扩大使用范围的情况。虽然这种情况严格意义上说，未必算是问题，但倒是值得讨论下，即：PARP抑制剂，是否适合用在泛癌种(即没有获批适应症的癌种，比如肺癌)？2025年1月10日，全球期刊最顶刊CA(2024影响因子503，断档领先第二名NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY的122.7)，发表综述文章：PARP抑制剂的泛癌种综述[1]。本文将结合该综述文章简单谈谈，PARP抑制剂是否适合用在泛癌种(配图也基本来自本文章，不再标注)。目前，全球范围看，PARP抑制剂获批于四个癌种，卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌。可参考：(上述总结类文章不出意外，将会在2025年更新为新版本)阿斯利康和默沙东的奥拉帕利(同类首个PARP抑制剂，也是目前获得适应症最多的药物。虽然从现在看，后来者有可能成为同类最佳，但短时间内也会是卖的最好的PARP抑制剂)Clovis Oncology的Rucaparib(卢卡帕利)(辉瑞公司研发的第二个获得FDA批准的PARP抑制剂，后卖给Clovis。在国内有一定的名气，但我估计在国内获批的可能很有限了)Tesaro/再鼎的尼拉帕利(在国内的竞争中，尼拉帕利似乎不落下风，毕竟其晚期卵巢癌一线维持治疗适应症是奥拉帕利没有的)辉瑞的他拉唑帕利(以辉瑞的水平和销售能力，在乳腺癌中，似乎是不怕与奥拉帕利的竞争；当然，乳腺癌适应症也不太一样)(两大国产PARP抑制剂可能是国内不再需要卢卡帕利的原因，毕竟国内同类药物也有5个了，这数量对于PARP抑制剂的市场来说，已经很不美丽了)从原理上说，PARP抑制剂的使用是需要满足一定条件的，一般而言，条件有以下三个(当然这三个指标之前互相之间也有一定的关系，并非完全独立的生物标志物)：虽然，也并不是所有PARP抑制剂的适应症都需要满足生物标志物的条件。而且，上述的三个生物标志物，还有一些小问题，比如：1，BRCA1/2突变中有胚系突变和体细胞突变的区分且致病性判定需要一定的专业水平。这点在患者使用相关药物的时候需要关注，但也算是这三个生物标志物中比较明确的了。2，HRR基因突变在不同研究中定义不同，不仅是HRR基因包括的范围不同，HRR基因的致病性判定也有一些问题。PROfound研究中，HRR基因包括如下：BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L。其中，PPP2R2A基因突变对PARP抑制剂不敏感，所以有效的HRR基因仅有14个。TALAPRO-2研究中，HRR基因包括如下：ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51C。3，HRD阳性涉及伴随诊断的问题，其阳性判定标准和实施过程中的问题，是相对最大的。在本文中，对PROpel、MAGNITUDE、TALAPRO‐2的Meta分析中，对于携带HRR基因突变的mCRPC(转移去势抵抗性前列腺癌)，rPFS(放射学无进展生存期)的混合HR为0.57(95% CI 0.42-0.78)；而在PROpel、MAGNITUDE研究中，对于携带BRCA突变的患者，HR为0.36 95% CI, 0.16–0.82。一线维持治疗的Meta分析，分析了PRIMA、PAOLA‐1、VELIA和SOLO1研究。亚组分析提示，PARP抑制剂显著提高BRCA突变和HRD阳性肿瘤的PFS，而HRD阴性的患者，未观察到获益。而在铂敏感复发的卵巢癌中，本文引用2021年的一篇文章，得出同样的结论，即携带BRCA突变和HRR突变的患者，使用PARP抑制剂PFS有获益[2]。辅助治疗场景下，在OlympiA研究中，携带BRCA胚系突变的患者，相比较安慰剂，奥拉帕利减少了42%的后续侵袭性疾病和死亡风险，HR 0.58 95% CI 0.41-0.82；3年无侵袭性疾病生存率为85.9%和77.1%。转移性疾病场景下，Meta分析纳入四项研究，OlympiAD、EMBRACA、BROCADE2和BROCADE3。在BRCA突变的晚期乳腺癌中，降低36%的疾病进展和死亡风险，HR 0.64；无论在PARP抑制剂联合化疗组还是单药组，均有优势。且，OS也显示出优势，HR 0.86 95% CI 0.74-0.99。胰腺癌我认为PARP抑制剂的使用是有争议的，可参考：四，PAPR抑制剂是否可用于除了获批癌种之外的泛癌种？一般而言，我们会去考虑跨癌种用药需要满足一定的条件。1，目前，精准医学的概念深入人心，无论是医生还是患者，对于跨癌种用药即标签外用药，至少心理上是不排斥的。至于是否能用上，考虑的因素还是很多的。2，一般具有大于等于2个癌种适应症的药物，是有泛癌种使用潜力的。在这方面，PARP抑制剂至少达到了最低要求。3，我认为，如果一种类型药物只在某一个癌种获批，但效果非常好，则同样值得在跨癌种中考虑，比如EGFR-TKIs和ALK-TKIs(一个癌种也不是特别准确，只是这两种药物是比较有代表性的肺癌药物；但毕竟厄洛替尼有胰腺癌适应症，虽然不需要EGFR敏感突变；而克唑替尼有ALK阳性的炎症性肌纤维母细胞瘤适应症)。也就是说，在其他原发癌种中明确EGFR敏感突变和ALK融合，估计无论是患者还是医生都能接受尝试性使用肺癌中的药物(这里说的是在原发肿瘤中明确检出；意味着，若在其他癌种中检出这类肺癌特征性突变，或许首先考虑的是，是否为转移灶，及是否误诊和检测是否存在问题)。4，成本问题。标签外用药除了仅仅是尝试之外，还要考虑尝试的成本问题。如果太贵，则性价比有限，很多患者应该很难考虑。通过以上分析和数据展示，实际上对于PARP抑制剂的疗效有个大致的判定。在多数情况下，PARP抑制剂倾向于，是合格的抗癌药。即使在卵巢癌中，也难说是变革治疗式的进步(纯纯个人观点，从目前卵巢癌的临床实践中，因为卵巢癌药物本身很少，说是变革治疗式的进步，也有一定的道理)。在其他癌种中，在已有标准治疗的情况下，谨慎选择PARP抑制剂。而在无标准治疗方案可用的情况下，使用PARP抑制剂尝试性治疗需要考虑包括成本(成本包括用药和检测的成本)等因素。以非小细胞肺癌(NSCLC)为例，无论是获批靶向治疗阳性的患者中，还是阴性的患者中，在靶向治疗(阳性)和免疫治疗(靶向阴性)完成治疗之前，都不该考虑PARP抑制剂。如果既往基因检测结果提示BRCA突变或者HRR阳性或者HRD可能阳性，则末线考虑尝试PARP抑制剂。若既往基因检测结果不包括上述标志物的检测结果，要去重新基因检测以获得BRCA，HRR和HRD结果，则应该考虑性价比的问题(医生，患者和患者家属共同考虑)。1，https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.218702，Lee CK, Friedlander ML, Tjokrowidjaja A, Ledermann JA, Coleman RL, Mirza MR, Matulonis UA, Pujade-Lauraine E, Bloomfield R, Goble S, Wang P, Glasspool RM, Scott CL; Gynecologic Cancer Intergroup Meta-Analysis Committee. Molecular and clinical predictors of improvement in progression-free survival with maintenance PARP inhibitor therapy in women with platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer: A meta-analysis. Cancer. 2021 Jul 15;127(14):2432-2441. doi: 10.1002/cncr.33517. Epub 2021 Mar 19. PMID: 33740262.
