FDA批准新机制的药物会让我感觉很高兴，但有时候又比较矛盾：
针对NRG1融合的Zenocutuzumab(MCLA-128, zeno)就是典型代表(拉罗替尼也是典型代表，当时FDA批准的时候，国内媒体们的报道感觉像是迎来一款针对全癌种的神药，的确是全癌种，但不是神药)。
很明显，因为NRG1融合的检出率过低，让我觉得，无论说非小细胞肺癌(NSCLC)还是胰腺癌(PDAC)多了一款新药，都有点名不副实。![]()
2024年11月5日，Merus收到FDA延长Zenocutuzumab的PDUFA(原计划是2024年11月6日最终决定)时间的通知，需要延长至2025年2月4日。这是Zenocutuzumab的一次小小挫折，虽然也没有明确收到CRL，但没有及时获得批准。Zenocutuzumab是一款针对HER2和HER3的双抗类药物。NRG1融合致癌简单原理是：NRG1融合结合在HER3上，引导HER3与HER2形成异源二聚体，进而激活PI3K/AKT等通路，导致肿瘤的发生。所以，当抑制NRG1融合时，即可实现对于肿瘤生长的抑制。
NRG1结合到ERBB3，并引导其与ERBB2形成异源二聚体[2]
我之所以在前言中提及，会给患者带来虚假的希望，在于NRG1融合的发生率确实是极低。
根据文献记录，对于NSCLC，其发生率仅0.232%，而胰腺癌为0.190%。当然，这个发生率也仅一家之言，只可作为参考不可作为评判这款药物是否有价值的依据。根据驱动突变的定义和肿瘤生物进化学常识，驱动突变之间一般互斥，即一般情况下不会同时发生。那么对于NSCLC，或者对于中国患者而言，检测NRG1融合的重点可能在EGFR/ALK/ROS1/NTRK等疗效较好的驱动突变阴性患者群体中。而PDAC，则可能集中于KRAS阴性患者中。也即，相对而言，如果针对这些患者群体，阳性率将大大提高。而若在驱动基因阳性患者中检出NRG1融合，是否可选择Zenocutuzumab治疗？这个问题实际非常常见，因为虽说驱动基因一般情况下不会同时发生，但当患者群体大到一定程度，则一切皆可有可能发生。肿瘤中还有个非常重要的概念，即肿瘤异质性普遍存在，也就是说，同质性的肿瘤一般不会出现两个驱动突变，但异质性的肿瘤很常见。举个例子，同一个患者，左上肺癌和右下肺癌，分别出现EGFR 19DEL和L858R或其他不同的驱动突变是很常见的。此外，在后线治疗背景下，经常出现另一个导致对于前线治疗耐药的驱动突变。这也是，同时出现两个或多个驱动突变非常重要的原因。我认为可以使用，但可能需要考虑治疗阶段，即考虑多个驱动突变可能互为耐药因素。在NSCLC中，若与EGFR/ALK/ROS1共存，则考虑Zenocutuzumab作为相关药物后线治疗；若在PDAC中与KRAS共存，则考虑作为化疗后线治疗。虽然但是，我还是更期待同类首个药物，即新机制药物。
当药物足够多的时候，无论相关突变变异率是0.1%还是0.01%，找到用药相关突变的概率都可以是100%。
参考文献
1. https://nrg1.com/nrg1-overview/
2. Newbern J, Birchmeier C. Nrg1/ErbB signaling networks in Schwann cell development and myelination. Semin Cell Dev Biol. 2010 Dec;21(9):922-8. doi: 10.1016/j.semcdb.2010.08.008. Epub 2010 Sep 9. PMID: 20832498; PMCID: PMC2991617.
3. 2023 ASCO 3132
