前些天，也就是10月18日那天，国家药监局审议通过《生物制品分段生产试点工作方案》的消息引来刷屏，着实让业内一阵兴奋。对于此，我在朋友圈表示保持谨慎期待，利好如何还是要等具体细则出台再说。昨天，也就是10月22日，又是一波刷屏，《生物制品分段生产试点工作方案》及其政策解读一并公布了。读完之后，感觉亦喜亦忧。
今年1月份，关于进口原研药品境外生产转境内纳入优先审评的消息同样引发热烈反响，甚至有观点认为是药监局帮助CDMO拉生意了。当时，我就提到这一政策也就是对一些进口化学药有些许利好，但考虑到众多外资药企在中国都有化药工厂，部分生产需求会自行消化，有些会流到CDMO，但这些行为的决策并没有受该政策的影响，估计也就是锦上添花的效果。
此外，短期内这一政策对生物药的促进作用是零，原因就在于国内还没有放开分段生产，而生物药的分段生产在境外是十分普遍的，如果将进口原研药品的全部生产环节挪到中国来，涉及到多个工厂的技术转移，这样的工作量和过程中的风险毫无疑问是巨大的。
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所以，从2024年4月23日49号文正式发布以来正好有半年，一共有7个品种利用这一政策，全部都是化学药，没有一个生物药。这是我第一次谈论分段生产的问题。
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今年3月份，上海探索推进生物制品分段生产试点。这应该是官方第一次公开文件着手分段生产的工作，引发热议。时隔半年多，具体工作肯定也只是有个开头，尚不能有实际操作。但就是这些有限的实操经验，不知道是否对此次国家局发布工作方案有所帮助。但，至少对于上海的持有人和受托方，以及想委托上海工厂生产的持有人来说，和监管方的沟通效率肯定是更高效的。这是我第二次谈论分段生产的问题。
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插一个分段生产以外的话题。今年8月份另一个引发热议的话题是IND审批从60个工作日缩短到30个工作日。虽然，消息刚出来那会儿行业的兴奋度是肉眼可见的，但看过试点工作方案之后，我就充分体会到NMPA的倔强。行业的呼声和上层的任务是要坚决执行的，但NMPA自身的工作困难、责任和风险也必须充分考虑，因此大家所看到的实施细则就是给行业打开了一扇门，但可能只是一个门缝。
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回到分段生产的话题，基于前两次对于分段生产的讨论，以及IND审批时间缩短的话题，在读完《生物制品分段生产试点工作方案》及其政策解读之后，感觉亦喜亦忧。
所谓喜，毕竟有了工作方案，又推进了一步，而且欣喜得看到疫苗也被纳入试点范围。毕竟疫苗是涉及最广泛健康人群的无菌制剂，因此也是风险最高的药品了，这是让我感到惊喜之处。而抗体偶联药物是意料之中的。当然，我之前也提到过，分段生产最为迫切需求的品种就是疫苗和抗体偶联药物，而想要大力刺激进口原研药品境外生产转移到境内，更需要的是疫苗在国内允许分段生产，特别的多联多价疫苗，这也是国内所需要的生产技术，比如巴斯德的潘太欣五联疫苗，默沙东的佳达修9价疫苗，辉瑞的沛儿13价疫苗等。如今，国内仅有深圳巴斯德一家外资疫苗工厂，或许其中也有这方面的原因。一旦疫苗的分段生产可以放开，或许可以吸引一部分进口疫苗转移到境内生产，哪怕先从灌装开始，之后才有可能有部分抗原的原液，直至全部。
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所谓忧，就是监管资源能否匹配的上。其实，从工作方案的字里行间可以看出来，眼下有资格参与到试点工作的省市和企业是十分稀少的。当然，一方面这符合试点工作在小范围开展的特点，另一方面在某种程度上，也是反映了NMPA对市场涌动背后所潜在的不可知心存疑虑，以及对自身的应对能力也是一种担忧，故而将门槛设置非常高。如，受托企业要有3年以上商业化生产经验，光这一条就将绝大部分生物药CDMO挡在门外。符合条件的，比如一些老牌的CDMO药明生物和BI等，同时对于一些甲方转型CDMO倒是机会，已经有自有品种上市生产多年。这是生产供应端。
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从持有人项目情况来看，但这样的业务机会貌似又十分有限。因为，试点周期很短，企业需要在2025年12月31日前提出申请。如果，项目已经启动3期临床试验了，那么也必然已经选定了CDMO并完成了3期临床样品生产和工艺锁定。由于这些工作都是在试点工作方案出台之前，持有人考虑到国内监管环境，也必然选择可以一体化生产的工厂。如果已经是委托上述公司了，就已经可以一站式解决了，那分段生产又有多大的必要性。
所以，最合适的项目是在时间点上恰好处于即将启动3期临床试验，在遴选3期临床样品和商业化生产工厂的时候，但可选范围就是上述这几家，不排除还有其他已经有3年以上商业化生产经验的甲方工厂，比如君实，或者荣昌生物。要么是已经上市的品种，由于原液或灌装的产能受限，短期内无法自足，正好可以利用这项政策将部分工作委外。
第二点不大好把握的地方是统一的质量管理体系。何为统一？持有人和受托企业如何建立统一？虽然法律法规都摆在那儿，但在具体工作中，每家的质量体系落实到细节上还是有所差异，换句话说各家对于风险的理解、把控和忍耐程度都会造成实施过程中的差异。那么，对于这些差异，监管方又是如何认定为统一？
所以，总体的感受就是，大家都知道分段生产是大势所趋，行业的呼声很高，也喊了好几年了，其实监管方也听到了这样的呼声，也了解了国外的行业惯例，也做了充分的调研和论证。应该说在基本的认知层面，各方是达成共识的。但正所谓，在其位谋其政，监管方所思考的角度和承载的责任必然要比行业内任何一方，要有更高的维度和更广阔的全局性。尤其是牵涉到监管工作负荷和难度是首当其冲要考虑的问题，毕竟生物药基本上都是无菌制剂，风险高。简单来说，疫苗工厂长期有驻场监管人员就已经让这群个体感到巨大压力。此外，眼下关于B证的监管问题都已经风声鹤唳了，生物药的分段生产还要占用大量监管资源，是否跟得上。分段生产实施之后，洪水猛兽一般的市场是否能够预见性的被束缚于监管的牢笼里？
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以上就是第三次讨论分段生产的一些看法。
