9月24日，卫材宣布注射用甲钴胺25mg（商品名ROZEBALAMIN）在日本获批用于减缓肌萎缩性侧索硬化症功能损害的进展。
肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），又名渐冻症，是一种罕见的慢性进行性神经性疾病，多发于45岁以上男性。目前尚不能根治ALS，仅可延缓疾病进展。这是一种致命性疾病，多数患者在发病后3-5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染。
此次批准甲钴胺，是基于一项由研究者发起的多中心、安慰剂对照、双盲、随机III期临床试验（JETALS），共有130名ALS患者参加。结果显示，与安慰剂组相比，甲钴胺50mg组在主要终点肌萎缩性侧索硬化症功能评定量表（ALSFRS-R）从观察期结束到治疗期第16周的总评分变化中，显示出具有统计学意义的进展减缓（减缓下降约43%，p=0.01）。
甲钴胺50 mg组的变化为-2.7[95%可信区间(CI): -3.9，-1.5]，安慰剂组的变化为-4.6 [95% CI: -5.8，-3.4]，变化差异为2.0 (95% CI: 0.4, 3.5;P =0.012)，证明甲钴胺50 mg优于安慰剂。
安慰剂组和甲钴胺50 mg组的不良反应发生率分别为1.6%和7.7%。甲钴胺50 mg组出现便秘、注射部位疼痛、发热、心电图QT间期延长、皮疹等不良反应，各占1.5%。
早在2015年5月，卫材就基于一项从2006年就开始的2/3期临床试验（761研究）提交了上市申请，但在收到PMDA认为数据不充分的意见之后就于2016年3月撤回申请。不过，进一步分析761研究之后发现，极高剂量甲钴胺用于发病12个月内的ALS患者，可延长生存期并控制疾病进展。
为了重新评估甲钴胺在发病12个月内ALS患者中的疗效和安全性，在日本医疗研究开发机构（Japan Agency for Medical Research and Development，AMED）的支持下启动了一项研究者发起的临床试验，即JETALS。结果发表于同行审评期刊JAMA子刊神经学（JAMA Neurology），证明了极高剂量甲钴胺的疗效、安全性和耐受性。根据这项研究结果和研究者的意见，卫材于2024年1月在日本再次提交极高剂量甲钴胺用于ALS的上市申请。此前在2022年5月，该药物还获得孤儿药资格。
甲钴胺是一种有活性的维生素B12，由日本卫材研发，最早于1981年在日本上市，主要用于治疗由维生素B12缺乏症引起的周围神经病变和巨幼细胞性贫血。商品名Methycobal（弥可保），主要剂型规格有0.5mg片剂和1ml:0.5mg注射液。
虽然甲钴胺对ALS的作用机制并不清楚，但非临床研究表明甲钴胺可能通过神经保护作用和神经轴突再生来发挥作用。此次批准的50mg剂量相当于之前批准适应症所用剂量0.5mg的100倍，故称为极高剂量。
此前批准用于ALS的药物只有三款，利鲁唑和依达拉奉可以缓解症状，而Tofersen只针对SOD1突变的极少数人群有效。之前还有一款药物，即复方产品AMX0035，不过在2024年4月因3期临床试验显示主要终点在安慰剂组和试验组并无差异而宣布撤市，此时距离FDA在2022年9月加速批准仅仅一年有余。
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下面重点说一下依达拉奉，因为在某些方面与甲钴胺相似。
依达拉奉也是一款老药，由田边三菱研发，最早于2001年在日本批准用于治疗脑卒中。依达拉奉是一种自由基清除剂，可以减轻氧化应激效应，而氧化应激可能也是ALS发生和进展的重要因素。
基于此，田边三菱研究依达拉奉治疗ALS并于2015 年在日本首次获批，2017年又被美国FDA批准用于治疗 ALS，商品名Radicut/Radicava。
不久之后，我国将其纳入第2批临床急需境外新药清单。于是，田边三菱在2019年4月直接向NMPA递交上市申请，随即于2019年7月在国内批准进口。不过，不知何故该进口注册在2022年11月依申请注销。依达拉奉一款老药，国内已经有数十家仿制药用于脑卒中已经很多年了，而田边三菱只有一个ALS罕见病适应症且作为一款新药需要大量前期推广工作，或许是因为算了这笔经济账之后选择放弃了。
作为依达拉奉国内市场占有率第一的先声药业也在2020年6月提交补充申请，增加ALS适应症，很快就在2020年8月获批。
同样是一款有着数十家仿制药上市的老药，甲钴胺有没有可能也像依达拉奉那样直接在国内申请增加ALS适应症呢？
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不过，这次想要天下掉馅饼，貌似不大可能。
依达拉奉之所以不需要在国内做临床试验而直接获批，除了纳入第2批临床急需境外新药清单的优惠政策之外，还有一个先决条件就是原有的剂型规格在脑卒中和ALS两种适应症之间可以自由调整用法用量。如，先声的20ml:30mg用于脑卒中是一次30mg，每天两次，而ALS是一次60mg，每天一次。换句话说，不同适应症都是每天两剂，只是分两次给药还是一次性给药的区别。且先声获批ALS适应症是在田边三菱获批之后，即先批准原研之后才批准仿制药。
对于甲钴胺而言，情况有些区别。由于甲钴胺才刚刚批准ALS适应症，因此是否以及何时纳入新一批的临床急需境外新药清单尚不可知。不过，这个关系倒也不大，凭借着ALS是罕见病，照样有机会和CDE沟通采用日本的临床试验数据直接在国内批准。
问题的关键在于此次批准的甲钴胺，在规格剂型上相较以往已经有了明显变化。目前国内上市的是甲钴胺注射液，规格1ml:0.5mg，卫材在国内本地化生产的也是这个规格剂型；而此次批准ALS适应症是50mg冻干剂型，不仅规格是之前的100倍，而且剂型从注射液改成了冻干。即便，两个剂型仅仅是因为稳定性问题而有此差异，但在临床应用于ALS时，如果每次使用100剂0.5mg也是不现实的，不仅大大增加了护士配制的工作量，也容易造成工作失误从而对患者用药安全带来风险。
因此，如果想要仿制甲钴胺的ALS适应症，就必须另行开发50mg冻干剂型。那么问题就来了：是否值得立项呢？在思考这个问题的同时，也需要关注着卫材的行动，看看是否将其带到中国来。
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