10月15日，CDE官网显示Aficamten片的进口上市申请，注册分类1。原研为Cytokinetics，由Patheon负责生产。国内权益持有人为箕星药业。这是Aficamten在全球范围内首次提交上市申请，由箕星药业主导，而Cytokinetics计划在今年内在欧美提交上市申请。
从2020年7月箕星与Cytokinetics签署在大中华区独家许可协议，到2021年在中国开展1期健康受试者桥接试验，并于2022年参与国际多中心3期试验，实现了全球同步研发。今天引领全球上市申请，有理由期待实现全球同步上市。
Aficamten（CK-3773274片）是一款选择性小分子心肌肌球（myosin）蛋白抑制剂，通过全面的化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量，从而抑制与肥厚型心肌病 (HCM) 相关的心肌过度收缩。在临床前模型中，Aficamten通过直接与心肌肌球蛋白在一个独特的选择性的变构结合位点结合，从而阻止肌球蛋白进入产力状态，以降低心肌收缩。
在2024年5月举办的欧洲心脏病学学会心力衰竭大会（European Society of Cardiology Heart Failure 2024 Congress）上，Cytokinetics公布了一项针对症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者的关键性3期临床试验SEQUOIA-HCM的主要结果，同时这项结果也发表在了新英格兰医学杂志NEJM上。
SEQUOIA-HCM试验共入组了282例梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者，其中试验组为Aficamten+标准疗法共142例，而安慰剂+标准疗法共140例，在中国分别是24例和22例。标准疗法包括β受体阻滞剂（61.3%）、钙通道阻滞剂（28.7%）和丙吡胺（12.8%）。
SEQUOIA-HCM的研究结果表明，与安慰剂相比，Aficamten治疗24周能显著提高运动能力，与基线相比，接受Aficamten治疗的患者经心肺运动试验（CPET）测得的峰值摄氧量（pVO2）提高了1.8mL/kg/min，而接受安慰剂治疗的患者则无改变（最小二乘均值差异1.74 [1.04 - 2.44] mL/kg/min [95% CI] (p=0.000002)）。
在所有10个预设的次要终点中，均观察到了具有统计学意义的显著改善。在开始接受Aficamten治疗的两周内出现功能和症状改善，并在整个治疗期间一直保持。
与基线相比，第24周时Aficamten治疗组患者在Valsalva动作后左心室流出道压力阶差（LVOT-G）显著改善，与安慰剂相比，最小二乘均值（LSM）差异为-50 mmHg (p<0.0001)。同时，Aficamten还显著减轻了患者的症状负担，与安慰剂相比，堪萨斯城心肌病问卷临床综合评分（KCCQ-CSS）显著改善（LSM差异=7分；p<0.0001），多出34%的患者纽约心脏协会（NYHA）功能分级改善≥1级（p<0.0001）。
Aficamten治疗显著降低了具有室间隔减容疗法（SRT）指征的患者比例。在基线时符合SRT条件的患者中，在24周的治疗期间，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Aficamten治疗的患者符合SRT条件指征的天数减少了78天（p<0.0001）。此外，从基线到第24周，与安慰剂相比，接受Aficamten治疗患者的心室壁应力生物标志物NT-proBNP降低了80%。
SEQUOIA-HCM 的预设探索性应答者分析显示，Aficamten治疗可改善运动能力和症状，142例接受Aficamten治疗的患者中有60例(42%) 患者达到了以下复合应答者终点：(1) pVO2 增加≥1.5 mL/kg/min，NYHA 功能分级改善≥1 级；或 (2) pVO2 增加≥3.0 mL/kg/min，且NYHA功能分级无恶化。而在接受安慰剂治疗的140例患者中，有19例（14%）患者有改善，相当于安慰剂校正差异为 28.7% (95% CI, 18.8, 38.6; p<0.0001)。
早在2023年12月，箕星公布了SEQUOIA-HCM试验中国队列的结果。在接受Aficamten治疗24周后，运动能力显著提高，与安慰剂组相比，经心肺运动试验（CPET）测得的峰值摄氧量（pVO2）结果最小二乘均值差异2.38 mL/kg/min（95% CI，0.39 – 4.36, 名义p值<0.05），与总体人群的结果（最小二乘均值差异 1.74 (1.04-2.44) mL/kg/min， p=0.000002）一致。
在其他预设的次要终点方面，包括第12周和第24周的堪萨斯城心肌病问卷临床综合评分（KCCQ-CSS），第12周和第24周纽约心脏协会（NYHA）功能分级改善≥1级的患者比例，第12周和第24周激发的左心室流出道压力阶差（LVOT-G）的变化和<30mmHg的比例，以及运动负荷等，中国亚组结果均与总体人群疗效一致。
Aficamten已经被美国FDA和中国NMPA分别授予用于治疗oHCM的突破性治疗药物认定。预计，箕星近期也会在国内申请优先审评资格。能否实现全球首个上市批准，值得拭目以待。
【扩展阅读】呼唤：为审评员解开枷锁！
全球范围内率先批准的同类FIC产品是Mavacamten（玛伐凯泰），权益经过辗转现在属于BMS，中国于2024年4月批准进口。Mavacamten的人体半衰期是7-9天，就需要大约6周才能达到稳态浓度；而且，在人肝微粒体实验中显示诱导CYP3A4 和CYP2B6，提示存在药物之间相互作用的风险。
针对上述问题，Aficamten进行了优化，包括：第一，人体半衰期可以做到每天给药一次，在两周内达到稳态血浆浓度，并将峰谷比降到最低，这对于心血管药物来说至关重要，有助于医生将剂量安全爬升到治疗浓度；第二，更大治疗窗口，在临床前实验中明确PK/PD关系；第三，不存在CYP P450诱导或抑制，将CYP诱导的药物之间相互作用降低到最小。
