2024年9月26日，备受瞩目的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于厦门盛大开幕。本次大会汇聚了国内外肿瘤学领域的顶尖专家学者，共同见证和探讨肿瘤治疗领域的最新突破和未来趋势。会议期间，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授进行专访，为大家分享晚期复发/转移性子宫内膜癌领域诊疗现状和ETER200 (TQB2450-II-08)研究结果。
中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会 执行主任
中国抗癌协会卵巢癌专委会 主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专委会 主任委员
中国抗癌协会上海抗癌协会 常务理事
中国临床肿瘤学会 (CSCO)理事
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主任委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主任委员
曾任国际妇病学会(IGCS)教育委员会委员、亚大地区理事候选人
美国妇科肿瘤学会(SGO)国际委员会委员
美国西北大学Fernberg 医学院妇产科系兼职教授等
Q1：晚期复发/转移性子宫内膜癌患者生存率低且复发风险高，目前临床如何应对这一难题？近年来这一治疗领域是否有重大进展？
吴小华教授：晚期复发/转移性子宫内膜癌的治疗一直是临床面临的一大挑战。GOG 209研究奠定了紫杉醇联合卡铂化疗作为晚期复发/转移子宫内膜癌一线治疗的基础，但患者接受化疗后多会出现耐药，而且化疗进展后后续治疗选择有限。随着对子宫内膜癌分子机制、分子分型、异质性的理解不断加深，子宫内膜癌治疗手段不再局限于单纯化疗。
近年来，肿瘤免疫治疗在多个瘤种领域取得突飞猛进的进展，子宫内膜癌亦不例外。免疫检查点抑制剂或单药或联合其他药物不断从后线治疗向前线推进，甚至是用于新辅助治疗，疗效令人惊喜。在子宫内膜癌领域，免疫治疗已经成为晚期复发性子宫内膜癌患者的首选治疗方案，为患者重燃希望。
目前，多种免疫检查点抑制剂单药被推荐用于肿瘤突变负荷高（TMB-H）或高度微卫星不稳定型（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）无法切除的转移性子宫内膜癌患者系统治疗，但临床中仍存在尚未满足的治疗需求，如何进一步提高疗效、让更多患者获益是临床关注的重点。免疫联合靶向或化疗或放疗成为临床探索的主要方向。
Q2. 近年来免疫治疗在多个癌症领域相继取得重大进展，免疫治疗在晚期/复发子宫内膜癌治疗领域是否有重大突破？免疫治疗是否有望成为晚期/复发子宫内膜癌患者的一线治疗标准？
吴小华教授：针对免疫治疗能否成为子宫内膜癌新治疗策略这一问题，其实我们可以看到，近年来子宫内膜癌免疫治疗陆续获得重大研究进展，为患者在药物治疗上提供了更多选择。
一线治疗方面，NRG-GY018和RUBY研究评估了免疫治疗作为一线治疗用于晚期/复发性子宫内膜癌患者的临床疗效；患者在传统含铂化疗的基础上联合免疫治疗，并进行免疫维持治疗。NRG-GY018研究结果显示[1]，免疫治疗组dMMR患者12个月PFS率更高（74% vs 38%）；疾病进展或死亡风险显著降低70%（HR=0.30，95%CI：0.19~0.48，P<0.001）。在免疫单药治疗无效的pMMR患者中，mPFS同样观察到免疫治疗组获益（13.1个月 vs 8.7个月），疾病进展或死亡风险显著降低（HR=0.54，95%CI：0.41~0.71，P<0.001）。RUBY研究亦显示[2]，在总人群中，免疫治疗组相较于化疗组24个月PFS率更高（36.1% vs 18.1%，P<0.001）；24个月OS率更高（71.3% vs 56.0%）。其中dMMR/MSI-H患者接受免疫治疗24个月PFS率显著更高（61.4% vs 15.7%，P<0.001）；24个月OS率更高（83.3% vs 58.7%）。NRG-GY018和RUBY研究证实，免疫联合治疗方案可显著改善晚期复发性子宫内膜癌患者生存，为免疫治疗前移提供有力证据。
二线及后线治疗方面，KEYNOTE-775研究评估了免疫治疗作为二线及以上治疗用于晚期/复发性子宫内膜癌化疗失败患者的临床疗效，结果显示帕博利珠单抗联合仑伐替尼相对于化疗显著改善患者OS、PFS和 ORR。
Q3. 您作为PI主导的TQB2450-II-08研究探索了贝莫苏拜单抗联合盐酸安罗替尼胶囊在晚期复发/转移性子宫内膜癌患者中的应用，这项多队列、开放标签、多中心II期临床试验结果于2024年ASCO大会上更新。这项研究最终纳入的患者特征如何？临床结局及安全性是否理想？
吴小华教授：TQB2450-II-08研究[3]纳入的患者为既往接受过1-2线全身标准化疗方案治疗失败或不耐受的晚期复发/转移性子宫内膜癌患者，共170例，其中队列1为107例非MSI-H/非dMMR患者（队列1分为两个阶段，第一阶段为探索性研究[N=22]，患者ORR 95%CI下限大于15%时考虑进入第二阶段[N=85]；基线数据和疗效分析仅显示第二阶段患者，安全性分析包括所有患者），接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗；队列2为32例MSI-H/dMMR患者，接受贝莫苏拜单抗治疗；队列3为31例非MSI-H/非dMMR患者，接受安罗替尼治疗。
结果显示，队列1 vs. 队列2 vs. 队列3 IRC评估的ORR分别为31.76% vs. 34.38% vs. 22.58%；mPFS分别为8.38个月 vs. 8.21个月 vs. 6.80个月；mOS分别为 21.72个月 vs. 27.66个月 vs. 16.03个月。
安全性数据显示，队列1、队列2和队列3治疗期间出现的任意级别不良事件（TEAEs）发生率分别为99%、100%和100%；≥3级TEAEs发生率分别为74%、40%和87%。最常见的TEAEs为高血压、甲状腺功能减退症、体重降低和白细胞计数降低等。
Q4. TQB2450-II-08研究中的靶向药物您选择了安罗替尼，免疫药物您选择了贝莫苏拜单抗，这两种药有何优势？
吴小华教授：安罗替尼是一种小分子血管靶向药物，在晚期复发性子宫内膜癌中的疗效已经得到证实。中山大学肿瘤防治中心李俊东教授团队研究发现，患者接受安罗替尼联合免疫治疗，患者mOS为17.8个月，其中MSI-H/dMMR患者OS获益更显著（NA vs. 13.3个月，P=0.006）[4]。治疗后最佳缓解情况为PR的患者中，有5例在出组后的生存随访期间获得了病理学完全或影像学完全缓解。
贝莫苏拜单抗作为国产原研PD-L1抑制剂，不阻断T细胞表面的PD-1与免疫细胞表面的PD-L2通路，可以保留更强的自身免疫调节功能，降低免疫相关不良事件风险；采用人源化IgG1亚型，结构更加稳定；同时进行了Fc段定点改造，去除了ADCC效应及CDC效应，可以减少免疫相关细胞耗竭。基于这些特点，我们相信贝莫苏拜单抗会为子宫内膜癌患者带来临床获益。TQB2450-II-08研究的结果也正如我们预期，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗复发性或转移性子宫内膜癌显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性。
1. Eskander RN, Sill MW, Beffa L, Moore RG, Hope JM, Musa FB, Mannel R, Shahin MS, Cantuaria GH, Girda E, Mathews C, Kavecansky J, Leath CA 3rd, Gien LT, Hinchcliff EM, Lele SB, Landrum LM, Backes F, O'Cearbhaill RE, Al Baghdadi T, Hill EK, Thaker PH, John VS, Welch S, Fader AN, Powell MA, Aghajanian C. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2159-2170. doi: 10.1056/NEJMoa2302312. Epub 2023 Mar 27. PMID: 36972022; PMCID: PMC10351614.
2. Overall survival in patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer treated with dostarlimab plus chemotherapy in the ENGOT-EN6- NSGO/GOG-3031/RUBY.2024 SGO.
3. Benmelstobart (TQB2450) combined with anlotinib hydrochloride capsule in the treatment of advanced, recurrent, or metastatic endometrial cancer: A multicohort, open label, multicenter, phase II clinical trial (TQB2450-II-08) .2024 ASCO Abstract 5593.
4. Overall survival and subsequent therapy from a phase II study of sintilimab and anlotinib in patients with advanced or recurrent endometrial cancer. 2024 ASCO Abstract 5598.
排版编辑：Shiro
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