MET外显子14跳跃突变（METex14+）作为非小细胞肺癌（NSCLC）的一个异质性亚组，展现出独特的生物学和基因组特征。部分METex14+ NSCLC患者对免疫治疗的反应良好，而另一些患者则受益有限。目前，预测临床反应的生物标志物仍是一个亟待满足的关键需求。在此背景下，丹娜-法伯癌症研究所的研究团队在《Lung Cancer》期刊上发表了一项重要研究成果。本研究通过整合大型队列中的基因组学、转录组学特征与临床结果，深入探索了METex14+ NSCLC的异质性，旨在全面阐明其组织学特性、分子特征以及生存模式。
METex14+变异：
NSCLC的新视角与临床启示
本研究对28739例NSCLC组织样本进行了基于DNA的下一代测序（592个基因，NextSeq）或全外显子测序（NovaSeq），以及RNA测序，包括全转录组测序（WTS，NovaSeq），并进行了PD-L1免疫组化（IHC）检测（Dako 22C3）。通过大量RNA测序数据（quanTIseq）估算免疫细胞比例。同时，根据保险理赔数据计算真实世界生存数据（中位总生存期，mOS）。统计分析采用卡方检验、Fisher精确检验、Mann-Whitney U检验和对数秩检验，并在适用情况下对假设检验进行校正。
该研究通过RNA测序确定METex14+，并在28739例NSCLC样本中发现有711例（2.5%）患者存在该突变；与非MET外显子14跳跃突变（METex14-）相比，METex14+更常见于老年患者（中位年龄：77岁，p<0.0001）和女性患者（56%，q<0.001）。METex14+肿瘤与非鳞状细胞癌（66.7% vs 62.7%）和腺鳞癌（3.4% vs 0.9%）组织学类型更相关，而与鳞状细胞癌的组织学类型的相关性较低（10.8% vs 22.9%）。
在639/711例（89.9 %）患者中观察到MET的并发突变（其中一些导致METex14+）。在METex14+肿瘤中POT1突变富集，与组织病理学类型无关。此外，在METex14+非鳞状细胞癌（nSq）中，BRCA2（3.64% vs 1.47%）突变富集，而NF1（4.58% vs 8.92%）、KRAS（2.75% vs 37.04%）、ARID1A（2.54% vs 6.04%）和APC（0.63% vs 3.04%）突变减少（与METex14- nSq相比）。同样，KMT2D（2.74% vs 18.22%）突变减少，而CASP8（5.26% vs 0.71%）突变仅在METex14+鳞状细胞癌（Sq）中增多（与METex14- Sq相比）。
在METex14+肿瘤中，仅CASP8突变在nSq和Sq组织病理学类型之间存在显著差异，并且在METex14+ Sq肿瘤中富集。MDM2、HMGA2和CDK4的扩增在METex14+肿瘤中更为常见，且与组织病理学类型无关（与METex14-肿瘤相比）。在METex14+肿瘤中，MDM2、HMGA2 和CDK4拷贝数扩增的发生率增加，与组织学无关。然而，LGR5（7.26% vs 0.69%）、WIF1（6.5% vs 0.81%）、LRIG3（3.97% vs 0.00%）和MET（3.46% vs 0.91%）的扩增仅在METex14+ nSq肿瘤中增加。这些结果强调了METex14+和METex14-肿瘤之间存在分子改变的差异，这些差异在很大程度上具有肿瘤组织学特异性。
在METex14+肿瘤中，无论组织病理学类型如何，具有高肿瘤突变负荷（TMB-high）状态和TP53突变的肿瘤患病率较低。KEAP1（2.1% vs 14.7%）和STK11（0.8% vs 17.1%）突变仅在METex14+ nSq肿瘤中减少（与METex14- nSq肿瘤相比，q均< 0.05）。同时，TP53突变在METex14+ nSq肿瘤中更为富集（45.9% vs 17.3%，与METex14+ Sq肿瘤相比），而在METex14- nSq中则显著减少（57.3% vs 91.0%，与METex14- Sq相比，q均<0.05），这表明TP53突变与肿瘤的组织学类型之间存在基于METex14+状态的独特关联。此外，METex14+肿瘤的PD-L1+患病率较高，与组织学无关。
一组免疫检查点基因的表达在METex14+肿瘤中富集。其中，HAVCR2、CD86、CD80、CTLA4和PDCD1LG2在METex14+肿瘤中富集，且这种趋势不受组织学类型的影响。然而，CD274（1.56倍）、IDO1（1.46倍）、LAG3（1.15倍）、IFNG（1.51倍）和PDCD1（1.39倍）仅在METex14+ nSq肿瘤中富集。在METex14+肿瘤中，无论组织学类型如何，M1型巨噬细胞、M2型巨噬细胞和调节性T细胞（Tregs）的平均肿瘤微环境（TME）估计值较高。此外，B细胞（1.07倍）和CD8 T细胞（1.43倍）仅在METex14+ nSq肿瘤中富集，而树突状细胞（0.32倍）仅在METex14+ Sq肿瘤中减少（分别与METex14- nSq和Sq肿瘤相比）。
在真实世界研究中，与METex14-相比，METex14+肿瘤的NSCLC患者的中位OS更长（22.9 m vs 18.6 m，HR=0.914，p=0.04），两组患者的中位随访时间均为28个月。与METex14+ Sq肿瘤相比，METex14+ nSq肿瘤患者的生存期更长（mOS=27.7 m vs 8.9 m，HR=0.493，p<0.0001）。与METex14- Sq肿瘤相比，METex14- nSq肿瘤患者的生存期也有适度改善（mOS=22.0 m vs 16.2 m，HR=0.803，p<0.0001）。与此同时，与METex14+ Sq肿瘤（n=18，中位MET抑制剂治疗OS=15.0 m）相比，接受MET抑制剂治疗的METex14+ nSq肿瘤（n=91，中位MET抑制剂治疗OS=18.8 m）患者的生存期有改善趋势（HR=0.564，p=0.07）。
小结
METex14+变异是NSCLC的一个异质性亚组。本研究分析显示，与METex14+ Sq相比，METex14+ nSq患者的生存期更长。不同组织类型间展现出的独特基因组和转录组变异，为临床决策提供了重要的考量依据。
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-145217
Marks JA, Gandhi N, Halmos B, Marmarelis ME, Yeon Kim S, Bazhenova L, Ramalingam SS, Xiu J, Walker P, Oberley MJ, Ma PC, Liu SV. Molecular profiling METex14+ non-small cell lung cancer (NSCLC): Impact of histology. Lung Cancer. 2024 Sep 2;196:107935. doi: 10.1016/j.lungcan.2024.107935. Epub ahead of print. PMID: 39241297.
排版编辑：肿瘤资讯-Rex
