随着靶向治疗的进步，HER2阳性早期乳腺癌患者的预后虽有显著提升，但辅助治疗后的复发转移风险仍不容忽视。为此，临床专家推荐对高复发风险患者实施奈拉替尼强化辅助治疗，包括中高危风险患者、淋巴结阳性或初始肿瘤负荷较大患者，以及新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（non-pCR）的患者群体。以延长无病生存期并提高治愈率。2024年6月28日，复宏汉霖的奈拉替尼（汉奈佳®）获中国国家药品监督管理局批准上市，并于9月全国首发，用于HER2阳性早期乳腺癌成年患者在含曲妥珠单抗辅助治疗后的强化辅助治疗，显著提升了该治疗的可及性。本期【肿瘤资讯】特邀深圳市人民医院乳腺外科胡泓教授，就奈拉替尼辅助强化的患者选择、不良反应管理及药物上市意义进行深入解读。
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深圳市人民医院乳腺外科 科室负责人 外科学博士
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会 常务委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 委员
广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会 副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会委员会 委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会 常务委员
深圳市医学会乳腺病青年委员会 副主任委员
《Clinical Breast Cancer 》编委
美国西北大学纪念医院Lynn Sage乳腺中心 访问学者
日本东京癌研有明病院 乳腺整形外科 访问学者
1、针对早期乳腺癌的诊疗现状，您认为哪些患者需要重点考虑使用奈拉替尼进行强化辅助治疗？
胡泓教授：奈拉替尼强化辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性已通过ExteNET研究[1]得以验证，并广泛应用于临床。目前需重点考虑进行奈拉替尼强化辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者，按治疗流程可以分为两类：一类是接受新辅助治疗的患者；另一类则是直接接受手术切除的患者。
初始不可切除和新辅助治疗后non-pCR患者
接受新辅助治疗的患者（肿瘤＞2 cm、淋巴结阳性等），依据治疗效果可分为新辅助治疗后non-pCR和pCR。据KATHERINE研究[2]的数据，新辅助治疗后non-pCR患者，接受T-DM1辅助治疗后仍有较高的复发风险，3年复发率和7年复发率分别达12%和19.2%。而初始不可切除或新辅助治疗后仍有大量肿瘤残留的患者，复发风险甚至可能高达60%。因此，对于新辅助治疗后non-pCR或初始不可切除的患者，实施奈拉替尼强化辅助治疗尤为必要。
初始分期Ⅲ期以上或锁骨上淋巴结转移患者
既往研究显示，初始分期Ⅲ期以上或锁骨上淋巴结转移的患者，即使新辅助治疗后达到pCR，仍有15%～20%的患者出现复发。对此类患者应用奈拉替尼强化辅助治疗，可进一步降低疾病复发风险，提升肿瘤治愈率。
淋巴结阳性、T3~4或ctDNA阳性患者
在直接接受手术切除的患者中，若存在较多淋巴结转移、肿瘤体积较大（如符合AJCC第8版分期中的高复发风险标准N2以上或T3~4）的情况，在完成双靶辅助治疗后，应进一步采用奈拉替尼强化辅助治疗。此外，回顾性研究指出，ctDNA阳性，尤其是持续阳性的患者，在标准辅助治疗后仍存在较高的复发转移风险。对此类患者实施奈拉替尼强化辅助治疗，旨在实现ctDNA转阴，进而降低远处复发转移的风险。
2、奈拉替尼的最常见不良反应就是腹泻，对于这一点，您有什么建议可以更好地管控腹泻问题？
胡泓教授：首先，提前告知患者应用奈拉替尼存在腹泻风险。腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应，经过一到两个月的治疗后，腹泻反应可能会逐渐降低。有些患者的腹泻毒副反应可能比较大，提前做好心理准备，有助于提高患者的依从性。其次，可以采用剂量递增模式使用奈拉替尼。FDA说明书和NCCN和AGO乳腺癌指南均建议奈拉替尼采用“3+4+6 剂量递增方案”进行初始给药，即第一周120mg/d，第二周160mg/d，第三周及以后240mg/d。探索不同预防策略对奈拉替尼相关腹泻的疗效的CONTROL研究[3]中，DE1队列采用了“3+4+6剂量递增方案”，≥3级腹泻的发生率最低，仅为13.3%，腹泻相关停药率也最低，为3.3%。DE1队列患者的平均治疗时长最长，此外，我们还可以考虑预防性地使用止泻药物。
总之，通过提前告知患者腹泻风险、采用剂量递增给药方案以及预防性使用止泻药物等措施，我们可以有效地降低腹泻的程度和发生率，从而提高患者的治疗依从性。
3、对于汉奈佳（汉奈佳®）的上市，您有哪些期望和寄语？
胡泓教授：在HER2阳性乳腺癌的（新）辅助治疗领域，目前已有单靶治疗、双靶治疗、TKI和T-DM1；在强化辅助治疗领域，目前已有奈拉替尼。复宏汉霖奈拉替尼的获批上市，进一步提高了国内患者的药物可及性。希望复宏汉霖奈拉替尼能为更多HER2阳性乳腺癌患者带来获益——延长患者生存期和改善患者生活质量。
1. Chan A, et al. Clin Breast Cancer 2021; 21(1):80-91.
2. Gunter von Minckwitz, et al. N Engl J Med . 2019 Feb 14;380(7):617-628.
3. Chan A, et al. Breast. 2023 Feb;67:94-101.
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro
