总览当前分子分型指导下的Ⅲ期NSCLC治疗格局

对于Ⅲ期NSCLC，治疗前的准确分期对于患者后续治疗方案的制定具有很大的指导价值。除了常规的影像学检查，支气管内超声（EBUS）等技术引导下的组织/细胞学技术活检，对于明确TNM分期，尤其N分期至关重要。传统上，Ⅲ期NSCLC以根治性治疗为主，包括化疗、放疗或放化疗联合，随着免疫、靶向治疗的不断突破，进一步改变了Ⅲ期NSCLC的诊疗格局。治疗方案的不断丰富为患者带来了更多的选择，同时也让原本复杂的Ⅲ期NSCLC的治疗决策变得更具挑战性。

根据AJCC 8th版分期，Ⅲ期NSCLC可分为ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期，传统治疗模式下的5年生存率分别为36%、26%和13%[1,2]。通常，部分ⅢA期和少数ⅢB期NSCLC被视为可切除，另有部分患者经过新辅助治疗后可达到可切除标准，被视为潜在可切除。可切除Ⅲ期NSCLC的治疗以手术切除为主，围术期综合治疗是提高手术切除率、降低复发风险、延长患者生存的有效手段。

既往可切除Ⅲ期NSCLC的围术期治疗以放化疗为主，患者获益较为有限。精准治疗时代以来，靶向和免疫治疗迅速改写了Ⅲ期NSCLC的治疗格局，改善了此类患者的生存和预后。临床实践中可根据患者PD-L1表达水平和分子分型来指导Ⅲ期NSCLC的综合治疗。

潜在可切除患者是具有争议的一类人群，目前尚无标准治疗方式，需要多学科团队进行综合评估，制定治疗方案。术前新辅助治疗可实现缩瘤降期，增加手术机会，并可早期清除或预防微转移灶。随着免疫、靶向药物的快速发展，新辅助治疗在该类人群中的疗效也逐步显现。

在驱动基因阴性可切除Ⅲ期NSCLC领域，新辅助免疫治疗是最早开始探索的领域。CheckMate-816研究纳入了ⅠB（≥4cm）-ⅢA期可切除NSCLC患者。结果显示，相较单纯化疗，新辅助纳武利尤单抗联合化疗可明显改善ⅠB-ⅢA期NSCLC的病理完全缓解（pCR）率及主要病理缓解（MPR）率，并明显延长患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）；且研究显示，PD-L1表达水平≥1%相比＜1%患者具有更大的EFS获益[3]。在术后辅助治疗领域，IMpower010研究显示，对于接受根治性手术及含铂双药化疗后的Ⅱ-ⅢA期PD-L1≥1%患者，阿替利珠单抗辅助治疗可带来明显无病生存期（DFS）获益[4]，且在PD-L1 ≥1%的ⅢA期亚组中，辅助免疫治疗的获益更明显。以上两项研究分别确立了新辅助免疫联合化疗、辅助免疫在可切除Ⅲ期NSCLC中的治疗地位。

随后，一系列针对可手术NSCLC（包括Ⅲ期患者）围术期免疫治疗的临床研究陆续开展，且均证实围术期免疫新辅助+辅助治疗模式可提高患者pCR率、MPR率和EFS，为可切除Ⅲ期NSCLC围术期治疗带来了新的选择。总体而言，相比传统疗法，免疫治疗为驱动基因阴性可切除Ⅲ期NSCLC带来了前所未有的获益，并已相继获批用于该类患者的围术期治疗。

在驱动基因阳性治疗领域，EVIDENCE研究、ADAURA研究和ALINA研究分别确立了EGFR-TKI和ALK-TKI在EGFR敏感突变和ALK阳性患者术后辅助治疗的地位。ADAURA研究结果显示，在Ⅱ-ⅢA期以及ⅠB-ⅢA期（AJCC第7版）EGFR敏感突变（19del或21L858R）NSCLC中，奥希替尼对比安慰剂辅助治疗均可带来显著的DFS与OS获益；在ⅠB-ⅢA期患者中，奥希替尼对比安慰剂可降低51%的死亡风险（HR=0.49），5年OS率提高约10%（87.6% vs. 77.7%）[5,6]。且无论患者是否接受辅助化疗，均可从奥希替尼辅助治疗中获益。目前，奥希替尼辅助治疗已成为EGFR敏感突变（19del或21L858R）ⅠB-ⅢA期NSCLC的术后标准辅助治疗方案。EVIDENCE研究是一项随机化Ⅲ期研究，旨在评估埃克替尼辅助治疗2年对比化疗用于EGFR敏感突变（19del或21L858R）Ⅱ～ⅢA期（AJCC第7版）NSCLC患者的疗效。中位随访24.9个月时，埃克替尼和化疗组中位DFS分别为47.0和22.1个月（HR=0.36，P<0.0001），3年无病生存率分别为63.9%和32.5%[7]。基于该研究，埃克替尼已获得NMPA批准用于Ⅱ～ⅢＡ期（AJCC第7版）EGFR敏感突变（19del或21L858R）NSCLC术后的辅助治疗。

随后，ALINA研究证实了阿来替尼相比化疗在ⅠB（≥4cm）-ⅢA期ALK融合阳性NSCLC辅助治疗中的DFS获益[8]，使得阿来替尼辅助治疗也成为ALK阳性ⅠB-ⅢA期NSCLC的术后辅助治疗选择。此外，在EGFR/ALK及其他罕见靶点领域，目前也有更多临床研究正在开展中，期待未来可为更多驱动基因阳性Ⅲ期NSCLC提供证据支持。

随着上述靶向治疗在EGFR突变和ALK阳性中取得的成果，可切除Ⅲ期NSCLC也已进入以分子分型指导的精准治疗时代。目前驱动基因阳性Ⅲ期NSCLC术后辅助靶向治疗已获得多项专家共识、CSCO指南、NCCN指南的推荐[9-11]。总体上，临床医师在为Ⅲ期可切除NSCLC制定诊疗方案时，PD-L1表达水平、分子分型对辅助靶向及围术期免疫治疗都有重要价值，期待后续有更多分子分型或生物标志物指导可切除Ⅲ期NSCLC的个体化诊疗策略，同时也期待未来有更多精准靶向和免疫治疗相关研究结果的公布，为可切除Ⅲ期NSCLC提供更多治疗选择。

不可切除Ⅲ期NSCLC的治疗具有挑战性，一直以来是临床研究关注的热点。同步放化疗（CRT）可减少患者局部复发并预防远处转移，治疗不可切除Ⅲ期NSCLC的5年OS率约为20%-30%，是该类患者的标准治疗。最新研究[12]也再次证实，在驱动基因阴性患者中，相比直接采用晚期一线治疗模式（化疗、化疗联合抗血管治疗、化疗联合免疫治疗），以CRT为基础的治疗可显著延长患者PFS（见图1），进一步奠定了CRT在不可切除Ⅲ期患者中的标准治疗地位。

PACIFIC研究结果的公布，使得同步放化疗序贯免疫巩固治疗迅速成为不可切除Ⅲ期NSCLC的全新标准治疗选择。该研究结果显示，度伐利尤单抗对比安慰剂巩固治疗可显著延长患者中位PFS和中位OS：两组的中位PFS和中位OS分别为16.8个月vs. 5.6个月（HR=0.52， P< 0.001）和47.5个月 vs. 29.1个月（HR=0.72），5年OS率和5年PFS率分别为42.9% vs. 33.4%和33.1% vs. 19.0% [13-15]。GEMSTONE-301研究进一步证实了此类患者采用同步/序贯放化疗后进行舒格利单抗巩固治疗的PFS获益[16,17]。总之，这两项研究为免疫治疗加入放化疗用于不可切除Ⅲ期NSCLC提供了有力的循证医学依据，且共同确立了放化疗后序贯免疫巩固治疗在不可切除Ⅲ期NSCLC的治疗地位。

整体而言，放化疗后进行免疫巩固治疗改善了驱动基因阴性不可切除Ⅲ期NSCLC的生存获益，为这类患者带来了全新的治疗选择。值得注意的是，PACIFIC、GEMSTONE-301研究没有排除EGFR/ALK变异人群，探索性分析显示，驱动基因阳性不可切除Ⅲ期NSCLC可能无法从免疫巩固治疗中取得获益，因此未来这类患者面临着较大的治疗需求。此外，目前也有研究在探索将免疫治疗提前至放化疗阶段，以及评估分子分型指导的靶向巩固治疗的疗效和价值。

总体来讲，Ⅲ期患者异质性大，需要经过MDT讨论，明确患者TNM分期，并结合个体情况进行评估后，进行分子分型指导的规范化、个体化的精准诊疗。

近年来靶向/免疫治疗在Ⅲ期NSCLC治疗中取得了快速进展，可切除患者治疗前需先进行EGFR、ALK突变状态检测，指导后续的靶向治疗；不可切除患者行同步/序贯放化疗标准治疗后，无驱动基因突变患者序贯免疫巩固治疗是优选的治疗方案。未来多种疗法的联合或许可以为Ⅲ期患者开辟新路径和更多可能性。

目前针对Ⅲ期NSCLC临床中仍有很多实际问题亟待解决，例如可切除患者中，针对驱动基因阳性患者，有研究正在探索针对其他靶点辅助靶向治疗的疗效，及新辅助靶向治疗的可行性；而对于驱动基因阴性患者，则需探索更加个体化的围术期免疫治疗模式，实现患者最大获益。不可切除患者中，放化疗序贯巩固免疫治疗是标准治疗模式，然而临床实践中，部分患者可能因疾病进展、不可耐受等原因而无法接受同步或序贯放化疗或免疫巩固治疗。因此有多项研究在探索免疫治疗前置的可行性和有效性；分子分型指导的靶向巩固治疗模式同样是临床研究的热点方向。此外，随着精准检测技术的进一步成熟，液体活检、微小残留病灶（MRD）等的发展将进一步规范Ⅲ期NSCLC的诊疗格局。