近年来，免疫检查点抑制剂 （ICIs） 在晚期非小细胞肺癌 （NSCLC） 治疗中取得了突破性进展，为部分患者带来了长期持续的疾病缓解。这一治疗策略的成功不仅显著改善了患者的预后，还重新定义了晚期NSCLC的治疗范式。然而，尽管ICIs治疗在临床实践中日益广泛，关于如何准确定义ICIs治疗的“长期缓解”以及如何有效识别潜在的长期获益人群，学界仍未达成共识。既往研究证实，肿瘤突变负荷（TMB）、程序性死亡配体1（PD-L1），以及低体细胞拷贝数变异率等生物标志物表达水平可能与ICIs治疗长期缓解相关，为医学工作者理解ICIs治疗的作用机制和预测疗效反应提供了重要线索。然而，这些生物标志物在预测个体患者长期缓解方面的准确性和可靠性仍有待进一步验证。
近期，约翰·霍普金斯大学金梅尔癌症中心的研究人员于Clinical Lung Cancer杂志发表了一项题为Clinical and Genomic Characterization of Long-Term Responders Receiving Immune Checkpoint Blockade for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer原创性研究，旨在探索ICIs治疗NSCLC长期缓解者的独特临床和基因组特征，为进一步识别潜在的预测性生物标志物和优化NSCLC治疗策略提供重要依据。
关键结果
高表达PD-L1与ICIs治疗的长期缓解无显著相关性/ PD-L1水平无法有效预测ICIs治疗的长期缓解
本项回顾性研究纳入2011- 2019年期间在约翰·霍普金斯大学金梅尔综合癌症中心诊断的IV期NSCLC患者，并按长期缓解者 「LTR，定义为自ICIs治疗起至总生存期 （OS） ≥3年的患者」 和非缓解者 （NR， 定义为OS介于6-12个月的患者）进行分组。入组的72例患者 （LTR =37，NR =35） 患者均接受ICIs作为一线或二线治疗，且在ICIs治疗后未接受其他后续治疗。两组患者在年龄、性别、种族和BMI方面无显著差异。结果显示，在ICIs治疗开始时，LTR组患者更有可能表现出较好的ECOG体能状态评分 （ECOG 0:29.7% vs 8.6%， P=0.03）。此外，LTR组患者的肝转移发生率显著低于NR组 （13.5% vs 37.1%， P=0.021）。尽管LTR组中PD-L1高表达（PD-L1阳性肿瘤细胞≥50%）患者的比例较高，但这一差异未达到统计学显著性 （45.9% vs 28.6%， P=0.36）。同时，研究还发现非鳞状组织学与LTR显著相关 （OR=3.2， P=0.03）。（见表1）
表1. NR 组和LTR组患者的基线特征
驱动基因突变和共突变差异分布或可用以预测ICIs疗效
研究人员同时对部分患者的肿瘤样本（28例LTR 和12例NR）和另一部分患者样本（17例LTR 和13例NR）分别进行了全外显子测序 （WES） 和下一代测序 （NGS） 以进一步了解与LTR相关的基因组特征。结果发现， LTR组和NR组中分别有51.5% 和52%的患者携带驱动基因突变，两组间差异无统计学意义（P=0.971）。值得注意的是，EGFR突变仅在NR组患者中检出（16%，P=0.017），而KRAS突变在LTR组患者中更为常见（39.4% vs 28%， P=0.366）。研究者随后进一步分析KRAS突变患者的肿瘤样本并发现：在可评估的KRAS突变晚期NSCLC患者中， LTR组中50% 患者出现TP53基因，而NR组中则有75%患者出现KRAS和TP53共突变。此外，STK11和KEAP1突变在两组中的分布也存在差异。需要特别指出的是，由于检测技术的限制，该研究中仅有5例患者取得了TMB数据，因此未纳入进一步分析。
免疫相关不良反应与长期缓解显著相关
该研究发现，LTR组患者发生irAEs的比例显著高于NR组 （65% vs 17%，P=0.008）。在LTR组患者中，常见的irAEs为肺炎（n=11），其次是皮肤不良反应 （n=5）、结肠炎（n=3） 和关节炎 （n=3）。为了控制LTR组患者长期接受ICIs治疗带来的潜在影响，研究者分别在治疗后3个月和6个月时评估了irAEs的发生情况。结果显示，无论是治疗后3个月还是6个月， LTR组出现irAEs的患者比例均高于NR组，尽管差异未达到统计学显著性（3个月：24% vs 9%，P=0.085；6个月：32% vs 17%，P=0.134）。值得注意的是，在治疗12个月时，LTR组中有15例患者出现irAEs，而NR组仅有6例（P<0.029）。总体而言，OS≥3年的患者更常经历irAEs（见图1）。
图1 irAEs的发生与时间的相关性
总结
该研究通过综合分析临床、基因组和免疫学特征，为预测NSCLC患者接受ICIs治疗的长期缓解提供了多维度的视角。研究发现，治疗前较好的ECOG体能状态、无肝转移以及治疗中irAEs的发生可能预示更佳的长期预后。特别是，irAEs与长期缓解之间的显著关联不仅验证了既往研究结果，还为临床实践中平衡治疗效果和不良反应管理提供了新的思路。
在基因组层面，该研究结果佐证了EGFR突变NSCLC患者无法从ICIs治疗中获益的观点，但KRAS突变患者能否受益于免疫治疗仍有待进一步研究。值得注意的是，本研究未能证实PD-L1表达水平是长期缓解的可靠预测因子，这一发现凸显了现有生物标志物的局限性，同时也强调了寻找更精确预测指标的必要性。
尽管本研究提供了宝贵的见解，但也存在一些局限性，如样本量相对较小和基因检测方法导致的差异等。未来需要开展更大规模、更标准化的前瞻性研究来验证和扩展这些发现，以进一步优化ICIs治疗策略，最终改善晚期NSCLC患者的预后。
Ghanem P, Murray JC, Hsu M, et al. Clinical and Genomic Characterization of Long-Term Responders Receiving Immune Checkpoint Blockade for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2024 Mar;25(2):109-118. doi: 10.1016/j.cllc.2023.11.012. Epub 2023 Dec 1. PMID: 38161136.
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-141157
排版编辑：肿瘤资讯-liguo.zhu
