2024年10月，空军军医大学唐都医院闫小龙教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy (STTT) 杂志发表了关于非小细胞肺癌新辅助治疗“抗血管生成药物联合免疫治疗和化疗”的TD-NeoFOUR研究的病理结果：在PP人群中，病理完全缓解（pCR）率和主要病理缓解（MPR）率分别为63.4%和73.2%。【肿瘤资讯】特别邀请闫小龙教授，就TD-NeoFOUR研究的数据展开深入解读。
陕西省特支计划科技创新领军人才，陕西省保健专家
陕西省胸外科专业医疗质量控制中心 主任委员
中国医师协会胸外科医师分会 委员
陕西省医师协会胸外科医师分会 副会长
中国医师协会胸外科分会创伤外科学组 副组长
中国医师协会整合医学分会胸外科专业委员会 常委
中国医师协会医学机器人分会 委员
中国医师协会胸外科分会机器人学组 委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
Translational Lung Cancer Research 编委
陕西省卫生健康科研创新平台负责人
成果：首创“双微孔” 的三孔肺叶、肺段切除术，推广应用于20余家单位；中国医师协会胸腔镜精英赛一等奖；负责国家自然科学基金项目3项；第一或通讯作者在STTT、JAMA ONCO、MMR、IJS、JPR等发表SCI论文60余篇；获得发明专利6项；主编著作4部；获得陕西省科学技术一等奖3项
Q1：您牵头开展的“安罗替尼联合信迪利单抗和化疗新辅助治疗NSCLC的II期临床研究（TD-NeoFOUR）” 发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（IF: 40.8），您能否详细介绍一下这项研究的主要结果？
闫小龙教授：TD-NeoFOUR是四联的疗法[1]，指含铂双药化疗、信迪利单抗以及抗血管生成药物安罗替尼四种药物的治疗。在设计上遵循“PICOS”原则，以“Patients”为第一位：纳入IIA-IIIB(N2)的非小细胞肺癌患者，不分腺鳞癌，其他的入组标准还包括EGFR突变阴性和ALK重排阴性、具有可测量的病灶、主要器官功能正常等。
化免三联新辅助治疗肺癌，pCR率可达20%左右[2-7]。假设在化免三联的基础上，加入安罗替尼应该会有更好的结果。同时，对于安全性，安罗替尼在以往的后线治疗中[8]，整体的副作用比较低，而且和化疗以及免疫治疗的不良事件交叉比较小，基于此，我们设计了四联疗法用于非小细胞肺癌新辅助治疗的方案。
“PICOS”原则的“I”（Intervention）是四联疗法，术前用三个周期的治疗，研究药物的剂量为标准的用量，信迪利单抗200mg，安罗替尼10mg，研究结果表明在肺癌新辅助治疗这个层面上，10mg安罗替尼已经可以把pCR率提升到预期的高度。“C”（Control）是对照既往在化疗时代，pCR的比率仅在5%以内[9-10]。主要终点（Outcome）是pCR率，次要终点是无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、MPR率、客观缓解率（ORR）、安全性等。整体设计是前瞻性、多中心、和历史化疗对照的一个单臂II期临床研究。除了安全性、有效性的探索，还有肿瘤标志物的探索，是设计比较丰满的研究，这也是能够发表在STTT上的主要原因。
共筛选67例患者，入组45例，41例进行了手术切除。ITT人群中，pCR率和MPR率分别为57.8%(95% CI 43.3-71.0)和66.7%(95% CI 52.1-78.6)，ORR为71.1% (95% CI 55.7- 83.6)，DCR为97.8% (95% CI 88.2-99.9)。PP人群中，pCR率和MPR率分别为63.4%(95% CI 48.1-76.4）和73.2%(95% CI 58.1-84.3)，目前从数据上来看，研究的pCR率和其他肺癌新辅助研究已发布的数据相比，是最高的[2-7]，四联疗法确实将pCR率提升了很大的空间。
在生存方面，12个月的OS率是97.7%， 24个月的EFS率是81.5%，其他的三联化免肺癌新辅助III期随机对照研究中，2年EFS率在60%左右，整体来看，本研究近期生存疗效是非常乐观的。
治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为100.0%，≥3级TRAEs发生率为55.6%，和化免三联基本一致。没有5级的不良事件（死亡），安全性可控。≥3级TRAEs主要表现在白细胞减少（5/45,11.1%）、中性粒细胞计数减少（5/45,11.1%）和呕吐（4/45,8.9%）等。免疫相关不良事件 (irAEs)（7/45,15.6%），都是可管理的不良事件。
本文也荣幸入选STTT的封面文章，除了有效性、安全性数据亮眼之外，最重要的是通过探索性指标首次证明了“四联”方案通过促进肿瘤内部血管正常化同时改善免疫微环境进而提高了PD-1抑制剂的抗肿瘤作用，实现了1+3＞4的效果。
Q2：您开展这项研究的初衷是什么？
闫小龙教授：2018年中国肿瘤治疗进入到免疫时代，免疫检查点抑制剂开始在临床上使用，但在2018年之前，我们中心就参加了全球多中心的肺癌新辅助注册III期Checkmate816[2]研究，此时我们就已经接触到了免疫治疗在肺癌新辅助领域的应用，随着肺癌新辅助III期研究结果陆陆续续在大会上公布数据[2-7]，证实免疫联合化疗确实为围手术期的患者带来了获益，但是pCR率也就是在20%左右。为了进一步提高pCR率，团队于2021年设计了TD-NeoFOUR研究。
当时除了考虑免疫联合抗血管生成药物，也考虑了双免疫联合、免疫联合放疗。但是考虑到加上放疗，可能会增加手术难度。而双免疫联合，在PD-1抑制剂的基础上加上CTLA-4抑制剂，免疫相关性的不良事件不易控制，而且药物可及性也较差。最终决定在化免基础上加入抗血管生成药物安罗替尼，是基于既往基础研究证实可以协同增效，且安全性可控。TD-NeoFOUR研究过完伦理之后，入组的几例患者，都达到了pCR，进一步提高了我们继续执行此项研究的信心。
Q3：这些结果对于临床实践有何指导意义？
闫小龙教授：指导意义一方面是临床，一方面是下一步的研究方向。针对目前临床，因为TD-NeoFOUR只是一个II期临床研究，虽然结果非常好，但还需要III期临床研究去证实，我们中心开展了一项多中心随机对照IIT研究，进一步验证四联方案的可行性，为后期大样本III期注册临床研究提供参考，预计我们的研究明年入组结束，影响中国CSCO指南是我们的理想。
另外，基础研究方面，抗血管生成药物的加入为什么能让免疫和化疗有这么好的疗效，除了探索免疫微环境和血管正常化之外，T细胞的亚群、微环境的空间转录组、干细胞测序、MRD的探索也是一个方向。
[1] Duan HT, Shao CJ, Luo ZL, et al. Perioperative sintilimab and neoadjuvant anlotinib plus chemotherapy for resectable non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial (TD-NeoFOUR trial). Signal Transduction and Targeted Therapy. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01992-0.
[2] Forde PM, Spicer J, Lu S, Provencio M, Mitsudomi T, Awad MM, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-85.
[3] Wakelee H, Liberman M, Kato T, Tsuboi M, Lee SH, Gao S, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(6):491-503.
[4] Heymach JV, et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med. 2023 Nov 2; 389(18):1672-1684.
[5] Cascone T, Awad MM, Spicer JD, et al. Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1756-1769.
[6] D. Yue, et al. ESMO 2023: LBA58.
[7] Lu S, Zhang W, Wu L, et al. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial。JAMA. 2024 Jan 16;331(3):201-211.
[8] Han B, Li K, Wang Q, Zhang L, Shi J, Wang Z, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol (2018) 4:1569-75.
[9] Waser N, Adam A, Schweikert B, et al. Pathologic response as early endpoint for survival following neoadjuvant therapy (NEO-AT) in resectable non-small cell lung cancer (rNSCLC): systematic literature review and meta-analysis. Ann Oncol 2020;31:S806.
[10] Hellmann MD, Chaft JE, William WN Jr, et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint. Lancet Oncol 2014; 15(1):e42-e50.
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