JNJ-64300535（JNJ-0535）是一种通过电穿孔 ( electroporation，EP) 介导的肌肉注射给药的乙型肝炎病毒 (HBV) 特异性治疗性 DNA 疫苗。JNJ-0535 包含 2 个编码 HBV 核心或聚合酶 (pol) 蛋白的质粒。先前研究显示在健康成年人中诱导强到中等的T细胞反应，在慢性乙型肝炎（CHB）患者中诱导弱反应。
OSPREY是一项Phase 1b期、开放标签、单臂、多中心研究，旨在评估在接种JNJ-0535疫苗之前通过siRNA JNJ-73763989（JNJ-3989）减少病毒抗原是否可以增强慢性乙型肝炎患者的HBV特异性T细胞反应并改善HBsAg动力学。
研究对象为HBeAg阴性慢性乙型肝炎病毒抑制患者，接受每日剂量的核苷类似物（NA）治疗36周（W），7次JNJ-3989注射（Q4W）至W24，4次JNJ-0535注射（Q4W），从W14至W28。根据W36结果评估NA停药标准（HBsAg<10IU/mL，DNA<LLOQ和ALT<ULN），并相应地对患者进行48周的随访（FU），无论是否接受NA治疗。
在血清中评估病毒学标志物的变化，并使用离体细胞内细胞因子染色（ICS）评估外周血单核细胞（PBMC）对核心、pol和表面的T细胞反应。通过单细胞RNA测序，从基线（BL）（n=22）、W14（n=19）和W28（n=14）的细针抽吸物（FNA）中评估免疫标记物的肝内变化。在此次欧洲肝病学会年会（EASL2024）上研究人员报告了FUW24所有患者的中期数据。
在23名完成给药的患者中，11名患者在W36时达到了HBsAg比基线（BL）减少≥2log10IU/mL的主要终点。根据W36结果，7名患者停止了NA治疗，2名患者在HBV DNA爆发后重新开始NA治疗。
从W28到FUW24，7名停止NA（NA完全停药）的患者的HBsAg log10 IU/mL（SE）的平均变化为0.41（0.148；n=22），-0.29（0.248），而15名未完全停用NA的患者为0.73（0.113）。
在7例NA完全停药患者中，4例W28时检测到对 ≥ 2 HBV抗原多阳性CD4 T细胞（PP CD4）增强，有1例在疫苗接种前和W28时检测到阳性，而2例在随访期间重新开始NA的完全停药者未检测到。在可用数据的14名非完全停药者中，3人在W28时PP CD4增强，1人在接种前PP CD4而W28时没有进一步增强。
在所有可用FNA的时间点，NA完全停药者的肝内粘膜相关不变T细胞（MAIT）比例较高。除了1例3级注射部位反应，在FUW24之前未报告3级或4级不良事件（AE）或严重AE。
研究认为，JNJ-3989、JNJ-0535和NA治疗，无论是继续还是停止，总体上是安全的，耐受性良好。在OSPREY研究中，与继续接受NA治疗的患者相比，能够停止NA治疗的病人在随访期间HBsAg可以降得更低，然后接种疫苗，显示出更有利的HBsAg动力学。HBV特异性多阳性CD4 T细胞的潜在作用需要进一步阐明。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
