靶向HBV RNA基因编辑疗法CRISPR-Cas13对HBsAg等病毒蛋白降低作用较siRNA和ASO更强
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健康
2024-07-26 16:09
浙江
已有数款处在临床试验阶段的siRNA疗法药物和反义寡核苷酸（ASO）通过成功的靶向和降低 HBV pgRNA 和 HBV mRNAs 实现降低 HBV 复制和 HBsAg 水平，但这些疗法目前观察到的慢乙肝临床治愈率有限，开发靶向 HBV RNA 实现HBsAg 水平降低的新型疗法或还可以获得更高的慢乙肝功能性治愈率。CRISPR-Cas13 是一种对噬菌体 RNA 具有高度靶向性的基因编辑系统，由异常长的30 个核苷酸间隔序列组成，通过 RNA-RNA 碱基配对介导靶向识别靶标而不会产生脱靶效应。最近的研究表明，在哺乳动物细胞中，PspCas13b 的同源物可以将甲型流感和 SARS-CoV-2 的 RNA 降低到几乎检测不到的水平，从而阻断病毒复制和持续表达。澳洲研究人员近期分别在2024欧洲肝病学会年会（EASL2024）和 journal of hepatology 杂志上发表了有关重编程 CRISPR-PspCas13b 应用在HBV细胞培养模型和小鼠模型中的研究结果。在瞬时转染模型进行的概念验证研究中，结果显示 CRISPR-Cas13b 显著抑制高达 95% 的 HBeAg 和 96% 的 HBsAg 表达，实现对病毒复制的强烈抑制。较此前在转染模型中 siRNA 对 80% HBeAg 的抑制 和 ASO 对 68% 的 HBsAg 抑制情况更好。研究人员认为 CRISPR-Cas13b 策略存在的一个缺陷就是跟目前的直接作用抗病毒药物一样无法直接靶向 cccDNA 或整合 HBV DNA，因此这种疗法可能需要跟靶向HBV生命周期各个步骤的疗法进行联合用药治疗。 此外， CRISPR-Cas13b 的有效递送也是一个问题，在PLC/PRF/5 细胞系中，研究人员采用 LNPs 将 PspCas13b 和 crRNAs 作为RNA包裹进行递送， 相较于采用DNA进行递送，在体外环境中给药两次后，采用LNPs递送可实现对高达 87% HBsAg 分泌的敲低。而近期采用 LNP/mRNA 来递送 CRISPR-Cas9 的临床前研究结果也提示可使用 LNP/mRNA 来递送 CRISPR-Cas13 的潜能。现今已有几种其他基于 CRISPR 的基因编辑技术进行针对 HBV 的临床前研究，如 CRISPR-Cas9 和基于 CRISPR-Cas9 的技术，但使用靶向 HBV RNA 的 Cas13 （95%）要较靶向 HBV DNA 的 Cas9 （60%）更能降低 HBV 蛋白。最后，研究人员认为，概念验证研究结果提示 CRISPR-Cas13b 可以成功的被利用来靶向HBV RNA 进而实现降低HBV 的复制和包括HBsAg在内的抗原表达，研究中观察到的结果或将为 CRISPR-Cas13b 作为慢乙肝治疗新型疗法的开发铺平道路。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）评：内容虽说我写的比较烂，但研究原文是认真看了，一个感觉，离人体临床试验还早着！EASL2024原文：CRISPR-Cas13b-mediated suppression of hepatitis B surface antigen-pre-clinical investigations of a new therapeutic approachjournal of hepatology原文：CRISPR-Cas13b-mediated suppression of HBV replication and protein expression McCoullough, Laura C. et al.
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