EASL2024：反义寡核苷酸 (ASO) AHB-137慢乙肝一期临床数据显示良好的HBsAg清除疗效与安全性
文摘
健康
2024-06-09 09:04
浙江
AHB-137 是处于临床阶段的生物制药公司浩博医药（AusperBio Therapeutics and Ausper Biopharma）开发用于慢性乙型肝炎(CHB)治疗的一款反义寡核苷酸 (ASO) ，具有良好的临床前安全性和较强的抗病毒活性，目前正处于I/lla期临床开发阶段。
在2024欧洲肝病学会年会（EASL2024）上，研究人员报告了两项正在进行的国际多中心 I期临床研究（AB-10-8001，NCT05717686）和在中国大陆地区开展的I/IIa 期临床研究（AB-10-8002, NCT06115993）的部分数据。第一份LBP-019是来自 AHB-137 两项正在进行的I/IIa期临床研究中健康受试者（HV）和CHB受试者的安全性和初步抗病毒活性数据AB-10-8001研究共入组40例HVs至4组单次递增剂量组（SAD，6:2，最高剂量至450mg）和1组多次给药剂量组（MD，6:2，300mg在第1，4，8，15，22天给药5剂）。2项研究共有52例乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性、接受稳定核苷酸类似物（NA）治疗的CHB受试者被纳入研究，其中有44例受试者（14例来自AB-10-8001，30例来自AB-10-8002）在四周内接受了最多6次剂量为150 毫克或300毫克的皮下注射AHB-137治疗，且已完成至少D29访视。32例CHB受试者的基线乙肝表面抗原（HBsAg）水平低于1,000 IU/mL，12例CHB受试者（HighS受试者）的基线HBsAg水平介于1,000至10,000 IU/mL之间。截止2024年4月8日，40例HVs和13例CHB受试者顺利完成研究出组，31例CHB受试者处于随访中。入组的CHB受试者年龄在 26 - 63 岁之间，大多数为男性（82%）和亚裔（91%）。 AB-10-8001临床试验尚处于盲态，AB-10-8002临床试验已揭盲。安全性结果显示：AB-10-8001临床试验中，无与研究药物相关的严重不良事件（SAE）报告，无任何AE导致受试者终止剂量，减少剂量、受试者提前退出研究或死亡。72.5%（29/40）HVs和78.6%（11/14）CHB受试者报告了与治疗相关的不良事件（TRAEs）。除一起3级注射部位红斑的不良反应外，所有 TRAE 均为 1 级或 2 级。最常见的TRAE（发生例数大于 1 例）为注射部位反应、头痛、恶心、发热和肌痛。疗效结果显示：在基线HBsAg≤1,000 IU/mL的CHB受试者中，150mg AHB-137组中38%（3/8）的CHB受试者HBsAg下降≥1 log10 IU/mL，12%（1/8)的受试者HBsAg下降≥2 log10 IU/mL。300 mg AHB-137组中50%(10/20)的CHB受试者HBsAg下降≥1 log10 IU/mL, 30%（6/20)的受试者HBsAg下降≥2 log10 IU/mL。在基线HBsAg为 1,000 IU/mL至10,000 IU/m的CHB受试者中，300 mg AHB-137治疗后，50%(6/12)受试者HBsAg下降≥1 log10 IU/mL, 33%(4/12)受试者HBsAg下降≥2 log10 IU/mL。（见原图3）![]()
截止报告，12%（5/40） CHB受试者在接受为期 4 周的 AHB-137 治疗后HBsAg 持续阴转（HBsAg 低于定量下限0.05 IU/mL），其中 2 例受试者发生血清学转换（可检测到乙肝表面抗体 (HBsAb)）。HBsAg最大降幅发生在第29至第50天。研究认为，在HV和CHB患者中，4周内单次剂量最高达450毫克、多次剂量最高达300毫克的 AHB-137治疗的安全性和耐受性均良好。在基线HBsAg小于1,000 IU/mL的CHB受试者中，30%的受试者 HBsAg 下降超过2 log10 IU/mL。在基线HBsAg 1,000 – 10,000 IU/mL的CHB受试者中，仍有超过30%的受试者 HBsAg 下降超过2 log10 IU/mL。第二份LBP-043是正在进行的AB-10-8002临床研究中的安全性和药代动力学（PK）数据52名中国HVs被纳入四个安慰剂对照的SAD组（6：2），剂量分别为75毫克、150毫克、300毫克和450毫克；以及两个多次递增剂量（MAD，8：2）组，剂量分别为150毫克和300毫克。20 名接受NA稳定治疗的HBeAg阴性CHB受试者（HBsAg介于 100 至 1,000 IU/mL 之间）按顺序加入 150 毫克或 300 毫克MAD 组，每组设置安慰剂对照（n = 10，比例为8：2，4 周内注射 6 次）。基线 HBsAg 水平在 1,000至 3,000 IU/mL 的 10 例CHB受试者被纳入 300 毫克扩展队列（开放标签，4 周内使用 6 次）。所有剂量均为皮下注射。52 例HVs成功完成研究出组，平均年龄为 40.8 岁，男女比例相似。30 例CHB受试者大多为男性（73.3%），平均年龄为 44.9 岁。AB-10-8002临床试验已揭盲安全性结果显示：HVs和CHB受试者均无SAE报告，无任何AE导致受试者终止剂量，减少剂量、受试者提前退出研究或死亡。揭盲后数据显示，在HVs和CHB受试者中，大多数TRAE的等级为轻度或中度，常见的TRAEs（HVs和CHB受试者中均有报告）包括注射部位反应、头晕、恶心、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高、谷氨酰转肽酶（GGT）升高，以及发生于首次给药后的一过性的发热、淋巴细胞计数降低、中性粒细胞计数升高。PK结果显示：揭盲后数据显示，单剂量 AHB-137 吸收良好（Tmax 3.5 - 5.0 小时），迅速分布到外周组织，消除缓慢（t1/2 约 85.2 - 106 小时）。从 75 毫克到 450 毫克，血浆暴露量随剂量增加而增加。多次剂量组中未观察到蓄积现象。疗效结果显示：AHB-137 治疗4周可剂量依赖性降低HBsAg。AHB-137在HBsAg基线水平为100 – 1000 IU/mL，甚至1000 – 3000 IU/mL的CHB受试者中均可观察到HBsAg的显著降低。研究认为，AHB-137皮下注射单剂最高剂量至450毫克，多剂最高剂量至300毫克在HVs和CHB受试者中均安全且耐受性良好。总体而言，AHB-137耐受性良好，PK谱良好，疗效可观，支持进一步开发AHB-137作为功能性治愈慢性乙型肝炎的候选药物。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）评：目前仅有的两款正在慢性乙型肝炎临床试验的在研反义寡核苷酸 (ASO) AHB-137 和 Bepirovirsen (GSK-836）,将两者在同期慢乙肝患者的临床试验数据进行非头对头比较（两款药物的用药方案相同，都是用药4周），最简单粗暴的 HBsAg清除率分别为：AHB-137（5/40） vs Bepirovirsen (GSK-836）（4/23），其中GSK-836有两例在停药8周后出现HBsAg反弹。首次给药后第29天的抗病毒活性AHB-137显著优于Bepirovisen。意味着，目前临床试验表现最佳的GSK836 很可能已经出现了最强有力的竞争者，当然，最终如何还需要经过三期临床试验来决出胜负。提醒：肝脏时间微信公众号所提及的所有在研新药信息仅供免费参考，不作为临床应用推荐，咨询临床用药信息请咨询您的主管医生（请勿轻信素未谋面的网络“医生”）。
