结直肠癌是中国常见的恶性肿瘤之一，其中5%～15%的结直肠癌患者存在错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定性（MSI-H），特别在早中期结直肠癌患者中更常见。对于这部分患者，应该如何进行治疗呢？一项由中山大学附属第六医院邓艳红教授牵头开展的PICC研究，旨在评估特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布新辅助治疗dMMR/MSI-H结直肠癌患者的疗效，今年ESMO大会上重磅公布了其三年随访结果，3年EFS率100%，非常惊艳。【肿瘤资讯】特邀邓艳红教授就PICC研究价值及dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌免疫治疗新进展进行学术分享，现将本次访谈内容整理如下，以飨读者。
国家杰出青年基金获得者
中山大学附属第六医院副院长
肿瘤科学科带头人、国家GCP主任
牵头开展的FOWARC、OPTICAL和PICC等一系列临床和转化研究，4次获ASCO口头报告（全球权威肿瘤学大会）
主持开展20余项高质量临床试验，为中国结直肠癌人群寻得了最佳治疗方案
以通讯作者（含共同）在Cancer Cell、J Clin Oncol、Lancet Gastroenterology & Hepatology等国际高水平学术期刊发表论文70余篇，并在临床得到广泛应用
获国家级科研奖励2项，省部级科研奖励6项；获广东省五一劳动奖章。
Q1.由您牵头开展的PICC研究在2024ESMO大会上重磅公布了3年随访结果，能否请您简单介绍一下这项研究的最新结果与意义？
邓艳红教授：今年PICC研究入选ESMO壁报，现将该研究简单回顾一下。PICC研究纳入对象主要是dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌患者。研究设计分为两组，一组是使用特瑞普利单抗，另一组是特瑞普利单抗联合COX-2抑制剂。这两个组随机互相对照，同时都与历史进行对照，观察两组在新辅助治疗中的疗效。
PICC研究是国际上首个探索单药PD-1单抗在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌领域的疗效，与此同时，今年ESMO大会上报道的NICHE-2研究主要探索PD-1单抗联合CTLA-4抗体的疗效。PICC研究更多的是探索PD-1单抗单药的疗效，进一步探索PD-1单抗联合抗炎药物的疗效。联合使用抗炎药物的原因主要基于近年来对COX-2在抗肿瘤作用方面的研究。我们的临床前研究结果表明，COX-2抑制剂能够增强PD-1单抗的疗效。因此，我们在探索PD-1单药的效果，同时也探索PD-1单抗联合非甾体类抗炎药的效果。此外，在全球范围内尚无其他研究探讨联合COX-2抑制剂的疗效。从研究价值的角度来看，PICC研究是首次探索PD-1单药的效果，并且也是首次探索联合COX-2抑制剂的效果。
在研究中，我们发现特瑞普利单抗单药的病理完全缓解（pCR）率达65%。与NICHE-2研究的主要区别在于，NICHE-2研究仅使用了一个月的新辅助治疗，而PICC研究则使用了三个月。从数值上看，PICC研究的pCR率为65%，而NICHE-2研究的pCR率为68%，两者之间的差异相对较小。此外，特瑞普利单抗联合COX-2抑制剂组的pCR率高达88%，这一结果令人振奋。
两年前，我们已经正式发表了PICC研究关于pCR率的结果。今年在ESMO大会上更新了3年随访的数据。这些数据与NICHE-2研究非常相似，特瑞普利单抗联合COX-2抑制剂组的患者达到了100%的无事件生存（EFS）率，而特瑞普利单药治疗组中，3年的EFS率达到了94%。总体而言，尽管我们未能获得NICHE-2研究口头报告的机会，但PICC研究的数据实际上与NICHE-2研究相呼应。这些数据同样表明，对于这种类型的结直肠癌患者，术前接受免疫治疗并进行手术，其完全治愈的比例接近100%。这也从另一个角度证实，这种治疗方法的疗效明显优于传统的化疗加手术或手术加化疗的治疗方案。
PICC研究与NICHE-2研究
Q2.基于PICC研究，您所在团队也进行了系列转化研究探索，也在国际一流肿瘤学期刊相继发表，也请您简单介绍一下？
邓艳红教授：因为PICC研究是第一个包含单药PD-1单抗队列的研究，所以我们对治疗前后进行了组学检测，尤其是采用单细胞测序的方法来探索PD-1单抗治疗前后的有效机制和无效的机制，以及治疗过程中肿瘤微环境和免疫细胞是如何变化的。我们发现，在反应的患者中，整体免疫状态显示明显激活，特别是杀伤性T细胞的数量明显增加，调节性T细胞明显减少，其杀伤程序也明显增加。这种增加很多时候表现为杀伤性T细胞，即CD8+ T细胞之间的动态变化。这一发现提示，未来如果有能够调控CD8+ T细胞动态变化的其他药物，它们有可能潜在地增强PD-1单抗治疗的效果。
在对未达到肿瘤完全缓解的患者群体的研究中，我们观察到其肿瘤微环境中髓系来源的炎性信号存在明显的高度激活状态。这一发现为我们提供了重要的启示：在未来的治疗策略中，基于PD-1单抗的治疗与髓系炎性药物的联合使用，可能会进一步提升治疗效果。实际上，COX-2抑制剂具有广泛的抗炎作用，不仅能够抑制髓系炎症，还包括其他类型的炎症。这一点从另一个角度解释了PICC研究为什么联合COX-2抑制剂能够带来更优的疗效。
在先前单细胞测序的研究中，我们描述了动态变化的过程，并探讨了耐药机制。这项研究因其科学贡献而获得了国际权威期刊的认可，并成功发表在Cancer Cell 期刊上（IF=38.58）。此外，我们还进行了生物标记物的探索，旨在治疗前筛选出对单药治疗特别敏感的患者，尤其是那些可能从单药治疗中获益的患者。这对于未来精准使用可能具有较大毒性和较高价格的联合CTLA-4抗体治疗方案提供了依据。
在治疗前的微环境探索中，我们发现CD8和PD-1这两个标志物起着关键作用。我们同样探索了其他因素，包括TMB等，并发现PD-L1的表达与疗效之间并无关联。在肿瘤微环境中，CD8和PD-1的表达是影响疗效的关键因素。特别是那些CD8+而PD-1-的T细胞，如果它们在微环境中富集，就能够迅速发挥作用。这项研究成果也已发表在Clinical Cancer Research（IF=11.5）期刊上。后续还有相应的研究，现在还在陆续分析之中，这个优质的研究队列实际上能够支持发表一系列高质量的、前沿的、代表世界研究方向的科学成果。
Q3. 今年ESMO大会同步更新了NICHE系列等同类研究的结果，您如何看待免疫治疗在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌领域的未来发展？
邓艳红教授：基本上NICHE系列的研究是全球最早进行局部晚期结直肠癌新辅助治疗的研究。PICC研究与NICHE研究均明确指出，在局部晚期新辅助治疗领域，免疫治疗占据了非常重要的地位。对于dMMR的结直肠癌患者，是否需要探索与术后辅助治疗相比较，以及以化疗新辅助治疗相比较的必要性，在ESMO会议上进行了讨论。大多数专家基于现有的研究结果达成共识，认为免疫治疗在dMMR局部晚期结直肠癌新辅助治疗中的疗效已经得到了充分证明，不再需要新的临床研究来进一步证实。
目前在临床实践中，这些研究结果基本上提示我们可以选择单药治疗三个月，或者双药治疗一个月的方案（联合LAG-3）。也就是说，无论是单药治疗、双药治疗，还是联合COX-2抑制剂的治疗，实际上都已成为该领域内的标准治疗方案之一。每位临床医生可以根据药物的可及性以及患者的治疗目标，来选择不同的治疗模式。
实际上，新辅助治疗已经成为一种标准的治疗手段，无论是单药治疗还是双药治疗。我个人更加看好的是未来的发展，无论是联合CTLA-4抑制剂还是联合COX-2抑制剂，我们有望实现80%～90%的患者达到肿瘤的完全缓解。在这种情况下，患者可能会对手术后的结果感到矛盾：一方面，手术成功后会感到高兴；另一方面，如果80%的患者肿瘤已经完全消失，人们会开始思考手术是否仍然必要。因此，未来的发展方向，也是我们团队想要深入研究的领域，是如何把pCR率进一步提高接近100%，并实现大多数患者可能不再需要进行手术的目标。
小结
免疫治疗已全面改变dMMR/MSI-H结直肠癌的治疗格局，从晚期后线到一线治疗，已进入到局晚期结直肠癌的新辅助治疗时代。PICC研究三年的数据更新提示，特瑞普利单抗联合塞来昔布方案的3年EFS率达100%，pCR率为88%，可为dMMR/MSI-H结直肠癌患者带来长久生存获益，甚至有望“治愈”。随着更多临床试验数据的积累，期待在未来为患者提供更加精准和有效的治疗方案，造福更多患者。
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
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