病例分享——更低复发，更长生存，奈拉替尼强化辅助治疗进一步提高新辅助治疗non-pCR的HR+/HER2+乳腺癌患者治愈希望

患者：女，51岁；

主诉：发现右乳肿物半年；

家族史：无特殊；

既往史、个人史：既往体健，无其他基础疾病；

现病史：半年前触及右乳肿物，质硬，活动度可，无明显疼痛不适，无红肿、乳头溢液等，后肿物逐渐增大，于2021年6月来我院行乳腺B超及乳腺MR平扫+增强示：右乳低回声结节2.8cm*2cm，BI-RADS 5类，右侧腋窝淋巴结肿大。

查体：双侧乳房对称，双乳无局限性隆起、酒窝征、橘皮征、浅表静脉扩张、无皮色改变，无乳头内陷，于右乳12点方向可触及大小约2cm*2cm包块，质地硬，表面欠光滑，活动度尚可。同侧腋窝及锁骨上未触及肿大淋巴结。

右乳肿物穿刺病检提示：右乳浸润性癌Ⅱ级。

免疫组化：ER（中-强，30%），PR（-），HER2（3+）,Ki67（40%）。

临床诊断：右乳腺癌（cT2N0M0 IIA期，Luminal B，HER2阳性型)。

一、新辅助治疗：

拟定TCbHP*6周期新辅助治疗方案，第5周期后曾出现IV度骨髓抑制，经对症处理后好转。

新辅助治疗方案为：曲妥珠单抗（第1周期400mg，后312mg），帕妥珠单抗（第1周期840mg，后420mg），白蛋白紫杉醇390mg，卡铂600mg d1。

乳腺磁共振复查提示，右乳内上限病灶体积较前缩小，强化程度及弥散受限较前减轻，综合疗效评估为PR。

二、手术治疗：

于2021.10.29在全麻下行“右乳切除+前哨淋巴结活检术”，术中冰冻：“右前哨”淋巴结（4个）未见癌转移，术后病理提示：“右侧”乳腺切除标本：非特殊型浸润性导管癌Ⅱ级(MP分级：4级)；切缘情况：乳头、 基底及四周切缘未见癌组织。术后病理分期ypT1N0M0ⅠA期，免疫组化：ER（强，+80%），PR（-），HER2（3+），Ki67(+30%）Luminal B，HER2阳性型。

疗效评价：MP分级4级，non-pCR 。

三、术后辅助治疗及强化治疗：

2021年12月，开始进行HP辅助治疗及口服内分泌药物（阿那曲唑）治疗。HP双靶辅助治疗结束后，根据ExteNET研究及国内外指南推荐，经与患者充分沟通，决定给予奈拉替尼强化辅助治疗。2023年4月开始服用奈拉替尼，采用剂量递增服药方案至240mg/d，强化辅助治疗一年，服药期间出现1级腹痛及1级腹泻，腹泻服用蒙脱石散后控制良好。目前，患者病情稳定，定期规律复查。（2024.07.17末次复查，肿瘤标志物、胸部、上腹部CT均未见异常）。

HER2阳性乳腺癌是一类特殊亚型的乳腺癌，其侵袭性强，且预后不佳。近年来，随着抗HER2治疗药物的发展，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及T-DM1等抗HER2治疗药物的陆续上市，HER2阳性早期乳腺癌的复发转移风险已经大大降低。然而，由于HR+/HER2+乳腺癌在分子功能、生物过程、信号通路、临床行为、治疗敏感性和内在生物学方面与HR-/HER2+乳腺癌存在一定差异，因此HR+/HER2+乳腺癌对新辅助治疗的敏感性降低，无论是化疗联合单靶或双靶治疗，其pCR率均低于HR-/HER2+患者。比如，在NeoSphere研究[2]中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶联合化疗组、曲妥珠单抗联合化疗组以及双靶而不联合化疗组的pCR率分别为45.8%、29.0%及17%，而在HR+/HER2+乳腺癌亚组中可发现所有治疗方案的pCR率均显著降低，分别为26%、20%和6%。

众所周知，pCR作为新辅助治疗的重要预后预测指标，与无事件生存期EFS和OS有着较强的相关性，新辅助治疗达到pCR预示着患者的生存结局较好，而non-pCR患者的预后相对较差。NeoALTTO研究[3]结果显示，non-pCR患者在1~2年内的复发率几乎是pCR患者的两倍。同时，另一项Meta分析显示，HER2阳性乳腺癌在接受新辅助治疗后达到pCR的患者， 5年生存率为95%（95%PI：89%-99%），non-pCR的患者5年生存率为76%（95%PI：63%-88%）[4]。non-pCR患者较pCR患者EFS和OS更短。因此，对于HER2+早期乳腺癌患者而言，应重视新辅助治疗后non-pCR的复发风险，通过更加有效的强化辅助治疗手段，为患者带来长期获益，实现治愈目标。

本例患者经诊断为HR+/HER2+早期乳腺癌，根据指南推荐及循证医学证据，临床予以TCbHP方案的新辅助治疗，术后病理提示non-pCR（MP 4级）。基于与pCR患者相比，non-pCR患者具有更高的复发转移风险，综合预后更差。因此，为进一步减少复发风险，辅助治疗后的强化辅助治疗成为了临床的破局之选。

奈拉替尼作为可口服的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制剂，通过细胞内不可逆结合，可同时抑制HER1、HER2、HER4信号通路[5] 。目前，基于ExteNET研究优异的疗效数据及良好的安全性，奈拉替尼强化辅助治疗受到了国内外权威指南的认可及推荐[6,7]。ExteNET研究结果[8]显示，HER2阳性乳腺癌患者完成1年曲妥珠单抗辅助治疗后，使用奈拉替尼强化辅助治疗可显著改善患者的5年无浸润性疾病生存期（iDFS）（90.2％ vs 87.7%）。同时，亚组分析表明，相比HR-/HER2+乳腺癌患者，HR+/HER2+患者似乎更能从奈拉替尼强化辅助治疗中获益。亚组结果[9]显示，在HR+/≤1年人群中，奈拉替尼组iDFS率为90.8%，安慰剂组为85.7%，奈拉替尼组绝对获益为5.1%（HR=0.58；95%CI：0.41-0.82），而在non-pCR的HR+/≤1年人群中，奈拉替尼组和安慰剂组5年iDFS率分别为85.0%和77.6%，绝对获益达到了7.4%（HR=0.60；95%CI：0.33～1.07），5年无远处转移生存率（DDFS）绝对获益达7.0%（86.8% vs 79.8%；HR=0.61；95%CI：0.32～1.11），8年总生存（OS）绝对获益达9.1%（91.3% vs 82.2%，HR= 0.47；95% CI：0.23-0.92），降低疾病死亡风险达53%。基于以上数据结果，奈拉替尼强化辅助治疗获得国内外指南的一致推荐。最新版CSCO《乳腺癌诊疗指南》和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》均推荐奈拉替尼用于新辅助治疗后non-pCR患者的术后强化辅助治疗，而2024 NCCN指南同样推荐高复发风险的HR+/HER2+患者使用奈拉替尼进行强化辅助治疗[6,7,10]。因此，本例患者在接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的抗HER2辅助治疗之后，序贯奈拉替尼强化辅助治疗一年，进一步巩固疗效，减少复发。

在HER2阳性乳腺癌的治疗中，使用含靶向HER2小分子药物的方案时，腹泻的发生均较常见，奈拉替尼也不例外。在奈拉替尼的临床使用中，腹泻通常可在治疗第1周发生，但易于临床管理[11]。真实世界研究数据显示[12]，奈拉替尼相关的任何级别腹泻的发生率为78.6%（19.3%为3级，仅2名患者为4级）。同时，在奈拉替尼治疗期间，预防性给与洛哌丁胺或通过剂量递增给药模式可有效降低奈拉替尼治疗相关的腹泻发生率。相关数据显示，洛哌丁胺预防可使3级腹泻的发生率降低为0%-17%，而奈拉替尼剂量递增模式可使3级腹泻的发生率降低至16.2%，并且同时服用洛哌丁胺和奈拉替尼的耐受性良好，不影响奈拉替尼的治疗效果[12-14]。

在本病例中，双靶新辅助治疗后患者病灶残留情况为non-pCR（MP 4且ypN0），但考虑到T-DM1辅助治疗的耐受性不佳，因此选择曲帕双靶辅助治疗序贯奈拉替尼强化辅助治疗方案。患者在接受奈拉替尼强化辅助治疗后，病情稳定，虽发生1级腹泻，但经使用蒙脱石散后迅速控制。该病例进一步证明了奈拉替尼不仅能够降低新辅助治疗后non-pCR的HR+/HER2+乳腺癌患者复发风险，且药物安全可耐受，提高了HER2阳性乳腺癌患者长生存的希望。