【病例分享】莫畏浮云遮望眼——HER2突变NSCLC患者的晚期一线治疗探索：伊尼妥单抗联合免疫治疗疗效评估PR

病史简介

基本情况：68岁女性，主诉咯血4月余，呼吸困难1周。

现病史：患者于4个多月前出现刺激性咳嗽伴咯血，于齐齐哈尔市中医医院行胸部增强CT检查（2024-03-01）：1. 右肺下叶占位伴阻塞性炎症，右肺门及纵膈多发淋巴结肿大，考虑恶性病变；2. 右下肺动脉分支变细、远端断续显示，受侵可能；3. 双肺间质性肺炎；4. 肺气肿；5. 心包少量积液；6. 所示肝内乏血供结节；肝右叶动脉期强化影。支气管镜病理检查：肺恶性肿瘤。免疫组化结果倾向：（右肺下叶支气管镜活检）低分化腺癌（唾液腺样）。后于该院静点垂体后叶素、血凝酶等药物止血对症治疗，未见好转。近1周出现上述症状加重伴呼吸困难来我院。

个人史：无吸烟、饮酒史。

既往史：既往健康，否认高血压、冠心病、脑梗死病史。否认糖尿病、甲亢等内分泌疾病病史，否认肺部、肝病、肾病等疾病史，否认肝炎、结核等传染病史，无输血史，无手术及外伤史，无食物、药品过敏史。

家族史：否认家族史。

体格检查及专科检查：体格检查：体温：36.5°C，脉博：70次/分，呼吸：20次/分，血压：91/67 mmHg，神志清楚，语言流利，贫血貌，轮椅推入病房，口唇发绀。专科检查：左侧颈部触及肿大淋巴结，最大约1 cm。质硬，活动度差，无杵状指，胸廓对称，左肺呼吸音清，右肺呼吸音减弱，语颤减弱，听诊右肺局限性干湿啰音，心律齐，叩诊心界大，心音遥远，腹软，肝脾未及，双下肢轻度浮肿。

辅助检查：

2024-03-18病理检查：免疫组化结果倾向：（右肺下叶支气管镜活检）低分化腺癌（唾液腺样）。

2024-03-20血细胞分析检查：白细胞计数，11.13×109/L，中性粒细胞绝对值 8.10×109/L，血红蛋白 61 g/L；肿瘤标志物检查：糖类抗原CA125 1172.00 U/mL。

2024-03-20 CT检查：1. 肝多发占位，考虑转移瘤；2. 胆囊泥沙样结石；3. 考虑右肾上极皮质局部缺损或小囊肿。

2024-03-29 基因检测：

治疗经过：于我科进行输血、垂体后叶素止血；3月25日开始：晚期一线使用伊尼妥单抗440 mg（首次8 mg/kg）+卡瑞利珠单抗200 mg，每21天一次，4个周期。

2024-06-11 CT平扫：肝内多发转移瘤，病灶较前明显减小及缩小；考虑右肾上极皮质局部缺损或小囊肿。

2024-06-11 血细胞分析检查：血红蛋白 100 g/L；肿瘤标志物检查：糖类抗原CA125 29.98 U/mL。

疗效评价：整体疗效评估：PR。

不良反应及处理：患者治疗过程中出现G1级别反应性毛细血管增生症（RCCEP）。根据相关指南，继续用药治疗，无需特殊处理。

患者初次就诊时即诊断为肺恶性肿瘤，于他院仅进行对症治疗，症状未见好转转入我院。入院后行一系列辅助检查，明确病理分型为低分化腺癌（唾液腺样），贫血，肿瘤标志物检查糖类抗原CA125水平较高，同时发现患者存在肝多发占位（考虑转移瘤）。基因检测结果提示3个变异位点包括TP53、ERBB2和KDR。于我科除进行输血、垂体后叶素止血等对症治疗外，自3月25日开始，使用晚期一线治疗药物伊尼妥单抗440 mg（首次8 mg/kg）联合卡瑞利珠单抗200 mg，每21天一次，4个周期。于6月11日再次行CT平扫发现肝内多发转移瘤病灶较前明显减小及缩小，血项检查示贫血状态得到有效改善，肿瘤标志物CA125水平下降明显。治疗期间除出现G1级别反应性毛细血管增生症（RCCEP），无其他不良反应，根据相关指南，继续用药治疗，未行特殊处理。整体疗效评价为PR。

在中国，针对HER2突变NSCLC患者的治疗药物尚未获批，这类患者缺乏有效的治疗手段。目前NCCN和CSCO指南推荐HER2突变NSCLC患者一线标准治疗方案参考驱动基因阴性患者的治疗，主要为化疗、化疗联合免疫或抗血管治疗。

本患者仅存在ERBB2错义突变，无其他驱动基因EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等突变。抗体偶联药物（ADC）的出现，是HER2突变NSCLC治疗史上的里程碑事件，未来ADC类药物联合免疫治疗能否成为新的一线标准，相信正在开展的DS8201联合度伐利尤单抗治疗HER2变异的临床研究（NCT04686305）将会带来答案。

伊尼妥单抗（赛普汀®）是我国第一个自主研发、Fc段修饰和生产工艺优化的创新抗HER2单抗，具有更强的抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应（ADCC）。伊尼妥单抗既可以阻断HER2通路直接抑制肿瘤细胞增殖和生长，又可以诱导ADCC效应使机体免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞，与免疫有协同增效作用。2023 ASCO上公布的伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗HER2突变NSCLC的开放标签、Ib期研究数据显示：整体疗效mPFS为5.5个月，ORR和DCR分别为26.8%和85.4%。不良反应一般为1-2级。2023年8月，天津市肿瘤医院陈鹏和郭华教授团队在《International Journal of Biological Sciences》（IF 9.2）杂志上发表了题为《伊尼妥单抗，一种新型的抗HER2单克隆抗体，通过诱导肺腺癌细胞焦亡，与顺铂联合使用时，表现出强效的协同抗癌作用》的研究论文。这些研究塑造了伊尼妥单抗在肺癌中免疫联合的探索基础，为NSCLC治疗提供新的治疗思路，本患者给予伊尼妥单抗440mg（首次8mg/kg）+卡瑞利珠单抗200mg，21天一次，因为患者贫血血红蛋白6g，同步给予输血，一个周期后患者不再咳血。4个周期后评估达PR，右肺下叶基底段病灶及纵隔淋巴结几乎消失，肝右叶病灶明显缩小，血红蛋白也恢复正常。

肺癌是在我国发⽣率和死亡率均居⾸位、对⼈群健康和⽣命威胁最⼤的恶性肿瘤，其中⾮⼩细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）是主要的病理学亚型[5,6] 。有研究报道，转移性 NSCLC ⽣存率差异可能与不同转移模式有关，NSCLC 肝转移患者预后较差[7] ，也有研究 [8] 认为，诊断为肝转移的腺癌⽆进展⽣存期（PFS）和总⽣存（OS）较⽆肝转移的患者更短（分别为 2.5 个⽉和 6.3 个⽉）。尽管肝转移在 NSCLC 转移中所占⽐例较少，但由于其预后最差，且肝转移患者使⽤免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效不佳，因此该类型转移也引起了临床医师的⼴泛关注[4] 。

NSCLC 体细胞突变相关基因中，p53 是常⻅的靶向基因，⽬前超过 30%的 NSCLC 患者携带有 p53 基因[9] 。然⽽，TP53 突变的 NSCLC 具有⾼度异质性，缺乏相应靶向治疗药物，2023 世界肺癌⼤会（WCLC）上⼀项研究[3] 结果提示 TP53 突变也可从免疫治疗中获益，针对 TP53 特殊类型共突变的部分⼈群可考虑采⽤ PD-1/PD-L1 单抗治疗，该研究不仅为 TP53 突变的 NSCLC 患者提供了新的分型⽅式，也为患者提供新的治疗选择，并且更加精准的拓展了免疫治疗的⽬标⼈群。伊尼妥单抗是我国⾃主研发的抗 HER2 ⼤分⼦单抗，于 2020年6⽉获批联合化疗⽤于治疗 HER2 阳性的转移性乳腺癌。2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上该药物多项临床研究⼊选，其中⼀项为伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗 HER2突变型⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）的安全性和疗效研究，该研究为⼀项开放标签的 Ib 期研究[10] 。结果显示，伊尼妥单抗联合吡咯替尼 320mg 组的 ORR 和 DCR 分别为 26.8%和 85.4%，中位 PFS 为 5.5 个⽉ （95%CI，4.4-8.6 个⽉），且治疗相关不良反应（TRAEs）⼀般为 1-2 级。伊尼妥单抗联合吡咯替尼的初步数据显示，在携带 HER2 突变的晚期 NSCLC 患者中，具有一定的抗肿瘤活性，同时不良反应较少，安全性可控。本病例中，结合患者基因检测结果中存在 ERBB2 位点突变（HER2 为⼈表⽪⽣⻓因⼦受体-2，是 erbB-2 基因编码的细胞膜糖蛋⽩，也被命名为 ErbB-2），给予伊尼妥单抗进⾏治疗，是肿瘤精准治疗的⼀个临床体现。卡瑞利珠单抗也是我国⾃主原研的 PD-1单抗，于2020年获批⽤于非小细胞肺癌的治疗。经过上述药物联合治疗4周期后，患者整体疗效评估为 PR（部分缓解）。

恶性肿瘤治疗⽅式包括⼿术切除、放射疗法及药物疗法，其中药物治疗既有传统的化疗药物也有新型抗肿瘤药物，当前最引⼈瞩⽬的肿瘤免疫治疗⼿段是以程序性细胞死亡蛋⽩-1 （PD-1）/程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）[11] 。然⽽，随着 PD-1/PD-L1 抑制剂在临床上应⽤范围的逐步扩⼤，药物不良反应（ADR）相关报告也越来越多，常⻅（≥10%）不良反应涉及⽪肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性等[12] 。⼀项针对 4 款国产 PD-1 抑制剂不良反应的⽂献回顾性分析[13] 显示，卡瑞利珠单抗⽪肤免疫相关不良反应主要表现为反应性⽑细⾎管增⽣症（RCCEP），发⽣率达 78.8%，但⼤多为 G1-2 级， 发⽣在治疗后 60 d 内，危险性较低，⼤多数⽆需特殊处理。本病例患者在使⽤药物后也发⽣了 G1级 RCCEP，与⽂献研究结果相⼀致。我们临床医师需要在患者开始 PD-1抑制剂治疗前，评估患者发⽣免疫相关不良反应的⻛险程度，完善患者相关检验检查，可以参考中国临床肿瘤学会（CSCO）《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》[12] 。不仅在患者免疫治疗过程中要密切监测，在患者治疗结束后仍需进⼀步监测直⾄治疗结束后的1-2年。该类不良反应需及时发现并针对患者具体情况积极处理，以有效减少药物对患者的伤害和因不良反应终⽌治疗所带来的更⼤的⻛险。本例患者出现的反应性⽑细⾎管增⽣症为常⻅的不良反应，当患者出现该不良反应时，应避免抓挠或摩擦，易摩擦部位可⽤纱布保护以避免出⾎。破溃出⾎者可采⽤局部压迫⽌⾎，反复出现者可 在⽌⾎后于⽪肤科就诊，或采取如激光或⼿术切除等局部治疗，并发感染者应给予抗感染治疗。