2024年10月23日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队在BMJ（IF:93.6）杂志上发表了一项Ⅲ期临床研究，旨在评估使用多基因特征为可手术的三阴性乳腺癌（TNBC）患者制定个体化辅助治疗的可行性。研究结果[1]发现基于多基因特征可将TNBC患者进行精准的风险分层，在制定个体化辅助化疗方面显示出潜力，将吉西他滨和顺铂加入蒽环类/紫杉烷类治疗的强化方案显著改善了高风险患者的无病生存期（DFS），并具有可控的毒性。澳大利亚加文医学研究所Sofia Mason教授对该研究发表了同期评述[2]。
TNBC的个体化治疗策略发展
TNBC是一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的浸润性乳腺癌，占所有浸润性乳腺癌的15%-20%，且复发和死亡风险较高。常规的蒽环类/紫杉烷类辅助化疗效果有限，约20%-40%的患者会复发，因此需要更优的治疗策略。
由于该疾病的分子异质性，治疗效果不一。研究者先前开发了一种整合的mRNA-lncRNA多基因特征，通过精准分层，可以有效地将TNBC患者分为疾病复发高风险或低风险组，并发现高风险患者从紫杉烷类化疗中获益较少，基于顺铂与吉西他滨协同效应的证据，研究者进行了一项Ⅲ期临床试验（BCTOP-T-A01），比较了强化辅助化疗方案与标准方案在高风险早期TNBC患者中的疗效，并验证了多基因特征的预后价值。现报告平均随访45.1个月后的研究结果。
中国多中心Ⅲ期临床试验：多基因模型指导三阴性乳腺癌精准化疗
本研究是一项前瞻性、多中心、开放标签的随机Ⅲ期临床试验，在中国7个癌症中心进行，纳入了2016年1月3日-2023年7月17日期间，年龄在18-70岁之间、新诊断的可手术的早期单侧浸润性TNBC女性患者，且接受过根治性手术。通过综合多基因特征进行风险分层后，高风险患者按1:1的比例被随机分配接受强化辅助治疗和标准治疗，实验组（A组，n=166）接受强化辅助治疗，包括四个周期的多西他赛、表柔比星和环磷酰胺，随后进行四个周期的吉西他滨和顺铂治疗；对照组（B组，n=170）则接受标准治疗，包括四个周期的表柔比星和环磷酰胺，随后进行四个周期的多西他赛治疗。低风险患者（C组；n=168）接受与对照B组相同的辅助化疗方案。
主要终点为A组与B组的意向治疗（ITT）分析中的DFS。次要终点包括C组与B组的DFS、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）和安全性。
主要结果
患者特征
本研究共入组了504例患者，498例患者接受了治疗。其中336例为高风险，168例为低风险。高风险组中位年龄为52岁，83%的患者肿瘤＞2cm，31%的患者有四个以上淋巴结受累。大多数患者接受了乳房切除术、腋窝淋巴结清扫和放疗，不良预后特征更明显。约99%的患者至少接受了一个周期的化疗，90%-95%的患者按治疗方案完成了治疗。需要剂量减少的患者比例分别为A组31%、B组15%、C组14%，周期延迟主要原因为血液学毒性，比例分别为A组29%、B组20%、C组22%。
图1 患者纳入流程
疗效
中位随访时间45.1个月，A组的三年DFS率为90.9%，B组为80.6%（HR 0.51，95%CI，0.28-0.95；P=0.03）；A组的三年RFS率为92.6%，B组为83.2%（HR 0.50，95%CI，0.25-0.98；P=0.04）；A组的三年OS率为98.2%，B组为91.3%（HR 0.58，95%CI，0.22-1.54；P=0.27）。
在接受相同化疗方案的C组和B组中，C组的三年DFS率显著高于B组（C组90.1% vs B组80.6%；HR 0.57，95%CI，0.33-0.98；P=0.04）、C组的三年RFS率（C组94.5% vs B组83.2%；HR 0.42，95%CI，0.22-0.81；P=0.007）和OS率也显著高于B组（C组100% vs B组91.3%；HR 0.14，95%CI，0.03-0.61；P=0.002）。
图3 接受标准治疗患者的DFS（A）、RFS（B）和OS（C）
安全性
治疗相关的3-4级不良事件发生率在A组、B组和C组分别为64%（105/163）、51%（86/169）和54%（90/166）。未发生与治疗相关的死亡事件。
表1 治疗相关不良事件
早期TNBC的风险预测
针对目前研究呈现的疗效与安全性结果，澳大利亚加文医学研究所Sofia Mason教授表示，该研究验证了一种mRNA-lncRNA多基因特征，用于识别可从强化化疗中获益的早期TNBC高风险患者，有助于为高风险TNBC患者定制个体化强化化疗方案。BCTOP-T-A01试验结果显示，高风险组患者接受纳入吉西他滨和顺铂的强化方案后，三年DFS显著优于标准化疗组。尽管强化治疗增加了血液学不良事件的发生率，但安全性仍可控。
这一发现可能改变临床实践，为早期TNBC患者提供更精准的治疗选择。最后，Sofia Mason教授希望该评分系统以及其他评分系统能推动未来个体化、靶向化治疗，并减少该乳腺癌亚型患者对传统细胞毒性化疗的依赖。
研究小结
多基因特征在可手术的TNBC患者的个体化辅助化疗方面显示出一定潜力，将吉西他滨和顺铂加入蒽环类/紫杉烷类治疗的强化方案显著改善了高风险患者的DFS，并具有可控的毒性。基于该多基因特征的个体化治疗方案将随着药物研发的进展而不断更新优化，这种分层方法的可行性使其在指导早期TNBC患者的精准治疗方面极具前景。
[1] He M, Jiang YZ, Gong Y, et al. Intensive chemotherapy versus standard chemotherapy among patients with high risk, operable, triple negative breast cancer based on integrated mRNA-lncRNA signature (BCTOP-T-A01): randomised, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2024;387:e079603. Published 2024 Oct 23. doi:10.1136/bmj-2024-079603
[2] Mason S. Risk prediction in early triple negative breast cancer. BMJ. 2024;387:q2088. Published 2024 Oct 23. doi:10.1136/bmj.q2088
排版编辑：肿瘤资讯-Jenny
