HER2是乳腺癌的重要预后和疗效预测标志物。然而HER2状态在病程中会发生改变，治疗对HER2状态的影响及HER2变化对长期结局的影响尚不清楚。近日，一项以人群为基础的研究发表，探索了HER2状态在早期乳腺癌患者接受新辅助化疗过程中的变迁轨迹及其对转移进展的长期预后影响[1]。研究结果表明，HER2状态在化疗过程中及转移进展中发生变化，且HER2 0表达与HER2低表达的长期行为存在差异，强调了在乳腺癌治疗组获取组织活检和进行长期随访的必要性。【肿瘤资讯】整理研究细节如下，以飨读者。
研究背景
长期以来，激素受体（HR）和HER2表达是乳腺癌的预后和预测标志物，也是乳腺癌分子亚型分类的基础。而随着DESTINY-Breast04研究结果公布，德曲妥珠单抗已经成为HER2低表达转移性乳腺癌（MBC）的治疗标准[2]。因而临床中开始关注HER2低表达乳腺癌的预后，分析难点，HER2状态改变和基因组及转录组生物学特征。现有证据显示HER2低表达乳腺癌并非独立亚型，但是依旧是具有重要临床意义的标志物，因为约半数MBC患者均为HER2低表达。
大多数报道HER2低表达乳腺癌的研究为回顾性或队列研究，存在选择偏倚。因此开展人群为基础的研究，探索新辅助治疗（NAT）和转移进展后HER2状态的动态变化及预后意义。
研究方法
这是一项回顾性人群为基础的分析预后队列研究，纳入接受新辅助化疗的非转移性乳腺癌患者。主要终点是研究原发肿瘤、NAT后残留肿瘤及转移性肿瘤的HER2状态的分布和动态变化。次要终点是研究基线、残留疾病和转移性疾病中HER2状态的预后意义。
研究结果
患者特征
共纳入2494例接受NAT的患者，其中2309例具有治疗前HER2状态。中位随访6.36年。HER2低表达及不表达患者中ER阳性分别占78.3%和52.0%。HER2低表达和不表达患者基线特征大致平衡。
原发、残留和转移性疾病的HER2状态
在不同疾病状态中，HER2低表达的比例相对稳定，在ER阳性肿瘤中比例高于ER阴性肿瘤（从45%到52%，从22%到28%）。不同水平ER表达肿瘤中HER2阴性肿瘤比例稳定，但HER2不表达和HER2低表达乳腺癌的相对比例变化巨大：ER为0肿瘤中分别是38% vs 23%，而ER 1%~9%肿瘤中分别是32% vs 21%，ER＞95%肿瘤中分别是21% vs 49%（P＜0.001）。HER2不表达大多和ER阴性相关，数值上更多HER2不表达肿瘤分类为腔面A样型而非腔面B样亚型：41% vs 33%（P=0.12）。
随着活检数量增多，发现HER2低表达状态也增加。ER阳性亚组活检1次和活检2次的患者中，至少1例活检标本提示HER2低表达的比例从35.3%增加到66.7%，而ER阴性亚组分别是19.0%和40.8%。
化疗前和残留疾病的HER2状态再评分
共107例HER2不表达和HER2低表达标本中，70例为HER2 1+或2+而无基因扩增，37例为HER2 0。再评分后，所有70例HER2 1+/2+病例均分为HER2低表达乳腺癌。37例HER2 0标本中，36例为HER2超低表达，1例为HER2 0。此类，9例HER2 0和22例HER2低表达残留疾病标本再评分，所有HER2 1+/2+病例评估为HER2低表达，而9例HER2 0标本中，7例评估为HER2超低表达，2例为HER2 0。
原发和残留疾病的HER2状态改变
全人群原发灶和残留病灶中3种HER2状态比例类似，但是29.9%的病例显示出极大不一致。大多数不一致病例从HER2 0转变为HER2低表达或相反（图1）。
图1. 基线和残留疾病中HER2状态分布
重复分析后，不足半数（43.8%）的HER2低表达乳腺癌在残留疾病中依旧为HER2低表达，而相同比例（14.4%和16.6%）达到病理完全缓解（pCR）并改变为HER2 0。从HER2低表达转化为HER2阳性少见（3.2%）。基线HER2阳性肿瘤中，pCR率为45.6%，而HER2丢失（变为HER2不表达或低表达）见于10.4%的残留疾病患者。
根据HER2状态的临床结局
HER2不表达患者的pCR率高于HER2低表达患者（20.% vs 14.4%，P=0.003）。但是根据ER状态分类后差异消失（ER阴性：32.1% vs 35.9%，P=0.45；ER阳性：9.6% vs 8.5%，P=0.62）。HER2阳性肿瘤患者中，95.4%接受HER2靶向新辅助治疗，达到pCR的可能性最大而不论ER状态：全人群为45.6%，ER阴性和阳性亚组分别是60.7%和35.2%。HER2不表达和低表达组中，术前接受蒽环和紫杉类治疗的患者较仅接受蒽环或紫杉类治疗的患者具有更高的pCR可能。
全人群和不同ER状态亚组中，总生存（OS）的Kaplan-Meier曲线提示HER2不表达和低表达的危险比不成比例。未调整OS曲线提示腔面A或B样亚型中，HER2不表达和低表达肿瘤的OS无显著差异。
之后计算根据原发灶HER2状态的标准化生存可能性。10年时，不论ER状态，HER2阳性肿瘤和OS改善相关，10年OS率为86.5%。调整年龄，治疗，ER状态，T分期，分级和Ki67后，仅36%的OS改善可归因于pCR率增加。HER2不表达和低表达肿瘤的标准10年生存可能性相似，分别是73.6%和73.1%，但是HER2低表达肿瘤的2年时间点峰值较低（图2）。
图2. 根据基线HER2状态的OS
从原发灶到残留病灶的HER2状态改变，HER2阳性到阴性等的改变和生存结局无相关性。
转移进展后的HER2状态变化
HER2状态从原发和残留疾病到转移灶的变化见图3，图4。尽管HER2不表达和低表达率在原发/残留疾病和转移疾病中类似，约1/3的配对标本中并不一致。
HER2状态的显著变化根据转移部位而不同。HER2不表达主要见于肺（40%）和骨转移（50%），HER2低表达主要见于肝转移（53%），HER2阳性主要见于中枢神经系统转移（48%）。
图3. 基线和转移疾病中HER2状态分布
图4. 残留和转移疾病中HER2状态分布
研究讨论
这项回顾性分析显示了HER2状态在新辅助化疗前，残留疾病和转移疾病中HER2的变化轨迹和临床相关性。研究显示约36%~46%的病例为HER2低表达，并依赖于ER状态。约1/3的病例HER2低表达状态在不同疾病背景中变化。
研究发现更多次的活检可增加发现HER2低表达状态的比例。由于HER2低表达已经成为重要预测生物标志物，并存在极大时空异质性，因此临床中在不同时间点应尽可能获取肿瘤标本。随着DESTINY-Breast06研究发表，显示在转移性HER2低表达和超低表达肿瘤中德曲妥珠单抗带来的获益[3]，扩展了药物适用人群，并强调发现HER2低表达和超低表达的重要性。
研究发现HER2 0表达和死亡风险早期增加相关，但随后低于HER2低表达患者的死亡风险。因此对患者的长期随访十分重要。
研究结论
HER2状态显示出时空变异，并具有长期预后作用。因此应尽可能获取组织进行检测，这样可增加发现德曲妥珠单抗获益的机会。深入理解HER2状态的长期临床意义十分重要。
[1] Boman C, et al. A population-based study on trajectories of HER2 status during neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer and metastatic progression. Br J Cancer. 2024;131(4):718-728.
[2] Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
[3] Curigliano G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO LBA1000.
声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-146000
有效期至：2025-10-25
排版编辑：肿瘤资讯-高惠
