2024年9月26日，艾帕洛利托沃瑞利单抗（以下简称“艾托组合抗体"）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受含铂治疗失败的复发或转移性（R/M）宫颈癌。这一里程碑进展，预示着肿瘤免疫治疗迎来了新的发展阶段。据悉，艾托组合抗体是由齐鲁制药通过自主研发的MabPair®技术平台设计生产的首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，已经在宫颈癌、肺癌、肝癌等多个实体瘤领域展现了极具潜力的疗效与安全性，凭借着独特的机制在肿瘤双免疫治疗策略的征途中走在前列。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授阐述艾托组合抗体中国获批上市对于推动肿瘤免疫治疗的重要意义。
本期特邀专家——张力 教授
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会肺癌组组长
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究” 项目首席科学家 、广东省医学领军人才、南粤百杰、第22届吴阶平-保罗•杨森医学药学奖（吴-杨奖）获得者
艾托组合抗体中国获批上市，开创肿瘤免疫治疗新篇章
Q1.艾托组合抗体作为全球首个获批上市的抗PD-1&CTLA-4的双功能组合抗体，其获批上市对于肿瘤治疗领域具有重要意义。请您阐述肿瘤免疫治疗未被满足的临床需求，及艾托组合抗体这一创新药物的开发和上市的重要意义？
张力教授：近年来，免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的一项重大突破，这一突破得益于2018年诺贝尔奖获得者的重要科学发现[1]。然而，面临的第一个挑战是，并非所有免疫检查点抑制剂均能在临床治疗中发挥作用。此外，在临床实践中，许多患者对PD-1或PD-L1的单一免疫检查点抑制剂表现出耐药性[2]。因此，双免的特异性抗体研发成为临床研究的热点，旨在通过多个免疫检查点的释放来解决肿瘤耐药问题，或者为少数患者提供获益的解决方案。
两种抗体联合使用存在许多风险，尤其是增加CTLA-4抗体时，虽然疗效有所提高，但遗憾的是毒性也相应增加[3]。因此，双特异性抗体或抗体组合作为一种新型治疗方法，实际上是基于之前双免疫检查点抑制剂组合方案的延伸。新型药物艾托组合抗体的获批，标志着一种新的治疗选择——双免疫检查点抑制的治疗方法。这种方法通过一种药物实现两个药物的组合效果[4-6]，从而为患者提供更好的疗效。值得注意的是，艾托组合抗体通过全球首创的MabPair®生物技术平台，实现PD-1单抗与CTLA-4单抗2:1黄金比例，同时，创新结构带来卓越的作用机制：CTLA-4单抗采用lgG1亚型，保留ADCC效应，可杀伤调节性T细胞，增强疗效；CTLA-4单抗经Fc改造，半衰期缩短至一周，减轻毒性。在增加抗CTLA-4抗体的同时，并未明显增加药物毒性，这一点非常关键。
艾托组合抗体布局多瘤种，安全性与疗效并进，助力肿瘤患者重获新生
Q2.创新结构带来优异临床表现，艾托组合抗体已经在宫颈癌、肺癌、肝癌等多个实体瘤领域展现了极具潜力的疗效与安全性，请您阐述艾托组合抗体目前临床研究进展
张力教授：在艾托组合抗体的研发过程中，我们的研究中心承担了Ⅰ期临床试验的主要执行工作，并负责领导和协调整个试验的进行。本项试验共纳入518例患者，可能是我国迄今为止规模最大的Ⅰ期临床研究[7]。研究涵盖了非小细胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）、宫颈癌（CC）等十余种恶性肿瘤。众所周知，药物安全性是备受临床关注的问题之一，而在本项研究中，≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率仅为16%，特别是≥3级免疫相关不良事件（irAEs）的发生率则仅为8.1%，显示出艾托组合抗体良好的耐受性，与单一免疫检查点抑制剂相比未增加不良事件发生率。
在这项Ⅰ期临床试验中，我们对宫颈癌、肺癌、肝癌、鼻咽癌等多种实体瘤进行了深入探索，并取得了初步的积极成果。基于这些正面的研究信号，针对宫颈癌的单臂临床试验随后获得了批准。也正是由于艾托组合抗体在针对宫颈癌后线患者的关键注册研究（天枢星DUBHE-C-206研究）中所表现出的优异疗效与安全性数据，艾托组合抗体以复发/转移性宫颈癌二线及后线治疗的适应症获批上市。目前，艾托组合抗体或安慰剂联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌的Ⅲ期临床研究（DUBHE-C-301）正在紧锣密鼓地进行中，已经完成患者入组，期待其结果能够为艾托组合抗体在宫颈癌领域的应用提供更为坚实的循证医学证据。
在肺癌领域，一项关键Ⅱ期研究（DUBHE-L-201研究）[8]探索了艾托组合抗体联合治疗方案治疗EGFR-TKI耐药NSCLC，研究结果显示，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和化疗治疗EGFR-TKI耐药患者ORR为54.8%，中位PFS为8.5个月，更新的中位OS数据已被2024年ESMO ASIA大会收录为壁报。此外，艾托组合抗体联合化疗对比一线免疫联合化疗的Ⅲ期研究（DUBHE-L-303研究）和艾托组合抗体联合含铂化疗对比安慰剂辅助治疗II-IIIB期NSCLC的III 期研究（DUBHE-L-304研究）正在进行中，有望在未来成为NSCLC一线及辅助治疗有力的候选药物。
在肝癌治疗领域中，2024年ESMO年会公布一项II/III期研究（DUBHE-H-308研究），该研究入选大会LBA Proffered Paper（摘要号：LBA38）。研究结果显示，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和化疗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的ORR为35.5%， 6个月PFS率为79%，疗效令人鼓舞，安全性良好，≥3级TRAEs的发生率与已上市的免疫联合方案相当。
特别值得一提的是，我们将整个系列的研究项目命名为DUBHE，即“天枢星”，这个名字来源于北斗星系中的第一颗星——天枢星。这一命名不仅寓意着我国在双免抗肿瘤治疗领域的自主创新和全球领先地位，也预示着我们在恶性肿瘤治疗领域的深入探索和取得的成果。我们期待“天枢星”系列研究在未来能够为肿瘤治疗领域带来更多的创新和突破，同时也期待更多的瘤种适应症获得批准，从而惠及更广泛的患者群体。
艾托组合抗体作为中国药企创新典范，彰显中国在全球医药领域研发实力
Q3.近年来，中国药企创新研发取得了长足进步，民族创新成果不断涌现，持续带动行业发展，艾托组合抗体的成功上市，对于我国生物医药产业发展的重要意义是什么？
张力教授：在肿瘤免疫治疗领域，双免疗法占据着目前研究的前沿地位。艾托组合抗体作为我国自主研发的首个采用MabPair®技术平台设计生产的新药，具有划时代意义。该技术允许通过同一工程细胞同时发酵产生两种抗体，即CTLA-4单克隆抗体与PD-1单克隆抗体的组合，故称为艾托组合抗体[4]，这一技术平台为后续创新药物研发提供了一个卓越的起点。在众多技术平台中，MabPair®的独特优势在于其能够人工调控两种抗体的比例，使得患者无需分别接受两种药物的治疗，而是通过单一药物即可实现两种抗体的治疗效果。这一创新不仅极大地简化了治疗方案，也提高了治疗的便捷性和患者依从性，标志着艾托组合抗体在技术层面的重大突破。
在我国，生物制药领域的创新研究和高质量发展正逐渐成为推动行业进步的核心驱动力。国产药物的突破性研发不仅彰显了国内制药企业的创新实力，也为我国患者带来了全新的治疗方案。我国的发病情况、肿瘤生物学行为以及国人体质都与西方国家存在差异，因此必须加大力度研发更适合中国患者、符合中国临床实践的药物，才能真正造福中国肿瘤患者。
此外，《“十四五”医药工业发展规划》的提出，为中国制药企业的创新驱动和高质量发展提供了方向。艾托组合抗体的成功开发，展现了中国制药企业巨大的创新潜力。以齐鲁制药为代表的中国制药企业，正以造福中国肿瘤患者为目标，以“未满足的临床需求”为导向，承担起创新药研发这一光荣而重大的责任和历史使命。总而言之，这些成就不仅极大地造福了广大中国患者，也标志着我国在医疗领域实现了重大的进展和创新。它们不仅提升了患者的生活质量，也充分展现了中国在医药科技领域的强大实力和影响力。
1. Weinberg.R.The Biology of Cancer.
2. Oaknin A, Gladieff L, Martínez-García J, et al. The Lancet, 2024, 403(10421): 31-43.
3. Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10
4. Zhao Y, Ma Y, Zang A, et al. Journal of Hematology & Oncology, 2023, 16(1): 50.
5. Gao X, Xu N, Li Z, et al. The Lancet Oncology, 2023, 24(10): 1134-1146.
6. Jiang M, Hu Y, Lin G, et al. Frontiers in Oncology, 2022, 12: 906251.
7. Zhao Y, et al. J Hematol Oncol. 2023 May 8;16(1):50.
8. Huang Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 29; 9(1): 23.
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