既往20年间，EGFR-TKI不断推陈出新，EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生存和预后得到了极大改善，同时深刻重塑了NSCLC的治疗格局。然而，EGFR突变NSCLC具有高度异质性。进一步研究发现，MET基因扩增和/或蛋白过表达是NSCLC接受EGFR-TKI治疗后的主要耐药机制之一，是潜在的重要治疗靶点。多项研究结果显示，伴有MET基因扩增和/或蛋白过表达的TKI耐药患者能从MET抑制剂治疗中获益。如今，研究者也在探索一线MET-TKI＋EGFR-TKI治疗EGFR突变/MET变异晚期NSCLC的疗效。
在2024 CACA整合肺癌大会期间，【肿瘤资讯】特邀中国科学技术大学附属第一医院操乐杰教授，解读MET异常NSCLC一线治疗进展，展望未来方向。
中国健康促进基金会呼吸病专委会副主委
中国抗癌协会肺癌专委会常委
中国肺癌早期诊疗协作组常委
中国临床肿瘤学会血管靶向专委会常委
中国医药教育协会肿瘤免疫与呼吸康复专委会常委
中华医学会结核病分会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向专委会委员
安徽省抗癌协会第八届肺癌专委会主任委员
安徽省抗癌协会肺癌早期诊疗协作组主委
安徽省抗癌协会肿瘤免疫与靶向治疗专委会主委
安徽省医学会呼吸分会常委
安徽省呼吸医师分会常委
并行攻坚，联合MET靶向方案破解EGFR-TKI耐药困局
Q1：晚期驱动基因阳性NSCLC领域中，针对MET异常（主要是扩增/过表达）的一线治疗策略正趋于精准化和多样化。请您谈谈，MET异常非小细胞肺癌患者的一线治疗经历了哪些变革，今年WCLC上公布的FLOWERS研究为我们带来哪些启示？
操乐杰教授：在精准医学发展的二十余年历程中，MET信号通路从发现到临床转化治疗仅用短短8年的时间就取得了显著进展。回顾2016年，在陆舜教授牵头开展的临床研究中，我们发现并确认了肺腺癌和肺肉瘤样癌中MET 14外显子跳跃突变 （METex14）的致病机制，同时证实了MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）赛沃替尼在这类患者中的治疗价值，这是对MET致癌驱动基因突变认知的重要里程碑事件[1]。随后陆续开展的相关研究进一步揭示了MET异常在EGFR突变NSCLC中的关键作用。我们观察到，当EGFR突变患者出现继发性MET旁路激活，特别是在MET基因扩增和持续性蛋白过表达的情况下，患者对EGFR-TKI的治疗反应显著降低。
值得关注的是，2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布的FLOWERS研究（CTONG 2008）为我们带来了新的治疗思路。研究结果表明，对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，可能在疾病早期就存在MET旁路激活。这意味着单纯针对EGFR突变的治疗策略可能无法获得最优治疗效果。研究数据显示，奥希替尼联合赛沃替尼的双靶向治疗策略，同时抑制EGFR和MET信号通路，使得患者疗效得到显著提升。其中，奥希替尼组单药治疗组的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，而联合治疗组患者的中位PFS达到19.6个月，提升了近一倍的临床获益[2]。
FLOWERS研究PFS结果
这一突破性发现为EGFR突变NSCLC的治疗带来了新的希望，同时也促使我们重新思考治疗策略：在EGFR-TKI治疗过程中，我们需要更加关注基因共突变和旁路激活机制，这为真实世界研究提供了新的方向，也为未来的临床实践指明了道路。具体而言，我们应当扩大MET扩增和过表达的检测范围，同时优化EGFR-TKI的治疗策略，以期实现最大化治疗获益，提升患者生存质量。
锐意进取，高质量循证医学证据推进MET-TKI创新方案落地
Q2：近年以来，国内有多款特异性MET- TKI获批METex 14跳突非小细胞肺癌适应症。请您谈谈， METex 14跳突非小细胞肺癌患者的一线治疗的现状？为何在国内获批的MET-TKI如赛沃替尼，谷美替尼和伯瑞替尼是有条件获批？
操乐杰教授：近年来，多款MET-TKI在国内的获批上市，为METex14跳跃突变NSCLC患者带来了新的治疗选择。值得注意的是，这些药物多数通过II期临床研究数据获得附条件批准，这反映了在未满足临床需求与获得充分循证医学证据之间寻求平衡的监管思路。以赛沃替尼的研发历程为例，早期研究主要针对二线及一线治疗不耐受患者群体，入组患者包括肺肉瘤样癌和携带METex14跳跃突变的肺腺癌患者。初期公布的PFS和总生存期（OS）数据显示出一定的局限性，需更多研究的证实。
令人倍感欣喜的是，中国首个获批的MET抑制剂赛沃替尼在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）大会上公布了IIIb期确证性临床研究的最新随访数据。结果显示，在初治患者中，独立审查委员会评估的客观缓解率（ORR）为62.1%。至中位随访时间20.8个月的中位PFS为13.7个月，中位OS仍未达到，2年OS率57%。在经治患者中，mPFS 11个月，mOS 20.5个月（成熟度31.5%）。研究数据进一步丰富了赛沃替尼在METex14 NSCLC中的循证依据[3]。其他获批的MET-TKI，如伯瑞替尼等，同样通过II期临床研究数据获得附条件批准，主要以ORR作为主要终点。这种基于早期研究数据的快速审批机制，虽然加快了创新药物的可及性，但仍需要后续确证性临床研究的进一步证实。
在真实世界研究中，我们观察到一些令人鼓舞的现象。在一线使用赛沃替尼的患者（特别是化疗不耐受人群）中，有多例患者表现出更长的PFS结果，甚至超过20-30个月，部分患者的OS已超过3年。这些临床观察结果提示，MET-TKI的实际临床获益可能超出了临床试验数据。特别值得关注的是，临床上为患者制定个体化策略时，结合局部治疗手段可能进一步提升疗效。例如，在出现局部进展或脑转移的患者中，我们在靶向治疗基础上再给予放疗使患者取得了更好的临床获益。这些观察结果为未来开展更系统的真实世界研究，以及特定人群的前瞻性队列研究提供了重要线索。
展望未来，我们期待通过更多细化研究，进一步明确MET-TKI在MET旁路激活、基因扩增等不同分子亚型中的治疗价值，为精准治疗提供更强有力的证据支持。同时，优化治疗策略包括联合治疗方案的探索，有望为患者带来更大的生存获益。
1.Lu, S., et al., Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med, 2021. 9(10): p. 1154-1164.
2.Yang, J., et al., PL04.10 Osimertinib With or Without Savolitinib as 1L in De Novo MET Aberrant, EGFRm Advanced NSCLC (CTONG 2008): A Phase II Trial. Journal of Thoracic Oncology, 2024. 19(10): p. S6.
3.Lu, S., et al., 1MO A phase IIIb study of savolitinib in patients with locally advanced or metastatic NSCLC harboring MET exon 14 mutation. ESMO Open, 2024. 9.
排版编辑：肿瘤资讯-Rex
