2024 CCHIO 双免新探索 | 艾托组合抗体联合方案为复发或转移性宫颈癌带来一线治疗新希望

周琦教授表示，众所周知，宫颈癌是可防可治的癌症，WHO提出消除宫颈癌全球战略，我国也积极响应，由政府主导，更加积极的开展HPV疫苗接种和宫颈癌筛查，我们看到了未来我国减少宫颈癌发病的希望。

早期宫颈癌的治疗效果较好，通过手术治疗或放疗可以取得很好疗效，治愈率达到90%以上，但局部晚期和复发转移性宫颈癌治愈率明显下降。而要提高宫颈癌的治愈率，临床上应尤为重视治疗的规范化。以手术治疗为例，手术适应症和手术的入路、手术后是否需要补充治疗都关系到宫颈癌的治疗疗效。因此，规范化治疗可助力宫颈癌患者治愈率提高。

对于局部晚期宫颈癌和转移复发性宫颈癌的治疗，疗效不尽人意。局部晚期宫颈癌治愈后5年内大约有30%-40%会复发，复发转移性宫颈癌治愈率不足20%，长期以来复发性宫颈癌选择化疗或化疗联合靶向治疗，疗效没有显著提高。因此，临床在重视宫颈癌诊疗规范化的同时，还应加强治疗后随访与监测，早发现疾病复发。对于局部晚期高危、复发和转移性宫颈癌，鉴于目前推荐的药物治疗方案单一，疗效亟待提升，随着肿瘤治疗已进入精准治疗和免疫治疗时代，未来特别期待有更多的、更高效的新型免疫治疗药物以及免疫联合策略的问世宫颈癌综合治疗，特别是改变我国局部晚期和复发转移性宫颈癌治疗现状。

HPV持续感染与宫颈癌的发生密切相关，HPV感染可显著上调宫颈肿瘤浸润性淋巴细胞，PD-L1呈现高表达。有研究显示，34.4%～96% 宫颈癌患者PD-L1阳性表达（通常为CPC>1视为阳性），这表明免疫治疗在宫颈癌中有潜在治疗疗效。而宫颈癌的高肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等特征也为免疫疗法的应用提供了坚实的理论基础。与此同时，HPV感染的相关肿瘤细胞通过增加细胞表面的PD-L1表达来逃避机体免疫反应，临床称之为免疫逃逸。基础研究证实，免疫检查点抑制剂（ICIs）可逆转宫颈肿瘤细胞的免疫逃逸，CTLA-4还可增加肿瘤局部的淋巴细胞浸润，PD-L1与CTLA-4有联合应用有协同增效的作用。因此，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在局部晚期和复发转移性宫颈癌的一线治疗，以及宫颈癌免疫维持治疗中进行了诸多探索，并成为近年来宫颈癌领域的研究热点。

目前临床上，化疗±贝伐珠单抗是复发转移性宫颈癌一线治疗的主要方案。已有的临床研究结果表明，帕博利珠单抗获批用于PD-L1阳性的复发或转移性（R/M）宫颈癌的一线系统治疗，而对于PD-L1阴性的宫颈癌患者相对疗效差，目前缺乏更多的免疫治疗方案选择。在已经公布的KEYNOTE-826研究显示[1]，在PD-L1阴性（CPS<1）的患者中，帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗一线治疗的疗效并不显著。BEATcc研究表明阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗在转移性宫颈癌整体人群中的有效性[2]，但并未将PD-L1状态作为分层因素，在此项研究PD-L1阴性患者的获益情况尚不明确。因此，后续仍然需要研发更高效、更低毒的药物和新的治疗组合，如双靶组合抗体或联合治疗方案用于局部晚期和复发转移性宫颈癌，以提高患者的治疗效和生活质量。

周琦教授指出，艾托组合抗体（QL1706）是一种我国原研的创新组合抗体，包含抗PD-1和抗CTLA-4两种单克隆抗体组合的药物。在R/M宫颈癌的一线治疗研究中，QL1706表现出了较好的疗效和可控的安全性。

DUBHE-C-204研究（NCT05179317）是一项开放标签、非随机、多中心的II期临床试验，研究主要目的是评估QL1706联合化疗±贝伐珠单抗在未经化疗的R/M宫颈癌患者一线治疗的安全性和有效性。研究分为两个队列，队列1接受QL1706+紫杉醇+顺铂/卡铂治疗，队列2在此基础上添加了贝伐珠单抗。

研究共纳入了60例患者，组织病理类型为鳞癌、腺癌和腺鳞癌，其中腺癌占16.7%和腺鳞癌为5.0%；CPS <1的患者占比为28.3%。中位随访14.0个月（范围：1.4-21.4个月），结果显示[3]，总人群的客观缓解率（ORR）为75.9%（95% CI 62.8-86.1），疾病控制率（DCR）为98.3% (95% CI 90.8-100.0)，中位无进展生存期（PFS）为14.3个月(95% CI 9.2-NE)。

在安全性方面，主要的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括中性粒细胞降低（38.3%）、白细胞计数降低（31.7%）、淋巴细胞计数降低（16.7%）、血小板计数降低（10.0%）和骨髓抑制（10.0%）。≥3级免疫相关不良事件（irAEs）的发生率为13.3%，研究显示总体AE可控。

由上述数据可见，QL1706+化疗±贝伐珠单抗在复发转移性宫颈癌的一线治疗中表现出较好的疗效和可控的安全性。目前，探索QL1706+紫杉醇-顺铂/卡铂±贝伐珠单抗治疗R/M宫颈癌一线治疗的的疗效和安全性的Ⅲ期随机对照研究已经完成入组（2022.09-2023.11），受试者正处于疗效观察和随访阶段。未来期待该项III期研究数据的公布，为临床带来更多的循证医学证据，以进一步支持艾托组合抗在R/M宫颈癌一线治疗的应用。

周琦教授表示，目前临床中仅有一款PD-1单抗获批联合化疗±贝伐珠单抗用于R/M宫颈癌的一线治疗，其关键临床试验显示[1]，试验组全人群的ORR为66.2%，DCR为88.4%，中位PFS为10.4个月。对比艾托组合抗体，由于其包含抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗，可双靶点抑制PD-1和CTLA-4介导的信号通路，发挥协同抗肿瘤作用，且耐受性良好。

DUBHE-C-204研究中纳入了28.3%的PD-L1阴性患者，患者的中位PFS仍长达14.3个月，ORR达到75.9%，DCR高达98.3%。无论PD-L1表达水平，均有患者获益，展现了优异的疗效[3]。而且，艾托组合抗体联合方案治疗的安全性可控。研究发现≥3级TRAE、治疗相关的严重不良事件（TRSAE）、irAE、≥3级irAE的发生率分别为71.7%、33.3%、60%、13.3%，这展示了艾托组合抗体较好的安全性，在研究中没有发现与治疗药物相关的严重不良事件发生。此外，艾托组合抗体联合方案使用便捷，采用每3周一次静脉输注给药，治疗的便利性良好。

周琦教授认为，首先，艾托组合抗体为一线治疗失败的R/M宫颈癌患者治疗带来新的、有确证疗效的免疫治疗选择[4]，以此满足临床需求。对于单免疫治疗失败的患者，艾托组合抗体或许是一种更好的选择。后续，临床将关注单免疫治疗失败后的宫颈癌患者的治疗策略和免疫治疗生物标志物选择，不良反应管理等有待进一步探索的临床问题。

其次，艾托组合抗体的成功上市展示了我国在生物医药领域的研发实力和创新能力，为未来新药研发也提供了思路。艾托组合抗体是抗PD-1/CTLA-4双功能组合抗体，是利用MabPair创新技术平台，实现的是在同一细胞系中按照2:1比例表达两种抗体，这种设计不仅能强效激活抗肿瘤免疫反应，还有效避免了双免疫治疗中CTLA-4抗体可能引发的毒副反应风险，提高药物安全性同时，实现了疗效提高的效应。毋容置疑，艾托组合抗体已为一线治疗失败的R/M宫颈癌提供了新的治疗选择，有望提高此类患者的生存率和生活质量。

再者，艾托组合抗体在R/M宫颈癌后线治疗的适应证获批，也为艾托组合抗体一线治疗的研究和探索提供了强大的动力和信心。目前，艾托组合抗体用于R/M宫颈癌一线治疗的Ⅲ期临床研究（QL1706-301）正在进行中，研究已经完成了入组工作，我们期待其结果能够为艾托组合抗体在R/M宫颈癌的一线应用提供更为坚实的循证医学证据。我们也期待艾托组合抗体在局部晚期宫颈癌开展更多的研究，有更多临床研究数据公布，为更多宫颈癌患者带来更大的生存获益和希望。

总体而言，艾托组合抗体的上市，以及目前众多的免疫治疗新药的上市，不仅为晚期宫颈癌提供了新的治疗选择，而且也预示着宫颈癌免疫治疗进入了新的阶段，同时也展示了创新药物的研发和应用，将极大地推动宫颈癌的治疗，特别是局部晚期和R/M宫颈癌治疗疗效的提高。期待新的免疫治疗药物将惠及更多的宫颈癌的患者，为我国的宫颈癌治愈率提高助力。