即便外企工作多年的CRA，也未必有这种知识储备和技能，她的理解五花八门。
我们拥有外企总监、经理会员，也输送数百名CRA到外企。
你总有机会去审视，是否外企公司的培训资料仍然讲不出清楚，而我们恰恰擅长制造专业内容。
欢迎加入会籍，如果您接受过良好的教育、拥有可持续发展目标、具备正确的理解能力！
看完本文，你会理解，为何我们输送了数百名会籍成员进入外企，也帮助百余名经理总监在前十内资外企工作。
请你记住，在CRA层面上，我们不会教你毒性管理、参考常见不良反应清单、IB撰写和PV手册，那是MA和CTM的工作，在我们具体课程可进一步学习。
一 标准定义
AE，不能直接理解为“不良事件”，并不是说必须是不良的事件才是AE。不良事件，其实就是俗称，AE的认定不能以良性或不良性的判断为根据。
也会有些CRA疑惑，有些AE，难道还有好的吗？
不要去评价好或者坏，那不是你的活，你是在确保研究者收集和报告AE，至于如何判定一个AE是药物发挥了某种作用、对某些疾病人群有特定获益是需要专业判断然后决定开新适应症去验证的。
实际上，的确有些事情无法以AE论，是按照非预期事件报告的。
在FDA体系中，AE和非预期事件报告管理都在起作用，但中国临床试验生态圈内并没有非预期事件报告这个良好实践。
在E6R2中，定义为untoward medical occurrence，在FDA定义是Unexpected Medical Experience，非期望医学体验，非期望医学事件。
这意味着三点：
-非期望的、非预期的、不利于治疗目的。意思是不管这个药物是否是新药，只要和用药目标无关的，不管是否已知的，还是未知的，均属于非期望的。
-医学意义。指的是在临床上体征，症状，是一定要有体现的，不管这个结果是否足够客观，但一定是可测量的。比如实验室检查结果异常，这个我们今天讲的内容。或者，所谓的幻听，抑郁，都是可……略，会员登录网站可见。
-体验，或事件。这意味着，每次都需要单独报告的，重复多次都需要记录在原始文档中，是否统计以及如何统计这在SAP中会体现但这是两码事！患者主诉想吐不是不良事件，停留在想上没有医学意义，研究者应进一步问受试者是否有呕吐，或者将恶心定为不良事件（不能病史中写“患者想吐”）。
实验室检查值异常，在大部分国内看来，基本上是唯一的AE报告的来源。受试者自发报告AE，研究者观察到的体征与症状，在国际AE报告三大主要来源中占据极小的比例。尤其是肿瘤患者，细胞毒性化疗药物，一位受试者平均在80-120个AE报告，全部都是实验室检查结果单的报告，而患者自发报告，研究者观察均没有，这是无法理解的。尽管，PRO可以起到一定作用，但这不是AE管理的主要目标。
因而，如何认定和处理实验室检查结果异常值CS与否的AE，以及遵循怎样的原则，确保存档文件完整、准确并且信息可靠，成为AE管理的关键。
二 检验结果异常值应如何记录才算可溯源？
记录可溯源，值得就是流程，也就是活动控制和过程管理的文档说明，必须是有资质的人并接受过方案培训的研究者。
从上述法规的分析可以知道：具有临床意义的实验室值是指新的疾病过程、现有疾病的恶化或恶化，或需要采取进一步行动的值。而研究者的作用，是关键的关键。
三种方式均可接受：
a， 在检验单上简单注明，评价原因，研究者签名，日期。研究者授权，和相关培训，资质，不在本文讨论之列。
b，建立一种……略，会员登录网站可见。
c，直接……略，会员登录网站可见。这是规范的三甲教学医院的标准操作，如果可以做到，是最值得推荐的。
三 AE管理的书面标准
实际上，方案很少会详细到具体描述AE如何记录在CRF中，这一般会在CRF完成指南，或者DMP中分别介绍。
外企的方案，也不会特别具体，但还是应当首先去翻阅方案。
方案的安全部分涵盖不良事件，包括实验室异常值。一些方案包括关于实验室结果审查的具体声明，例如，“超出正常范围并被研究者视为具有临床意义的临床实验室结果也是AE。”方案如果写得好，会进一步提供关于什么构成具有临床意义实验室值以及何时将其记录为AE的指导。
这些指南中会介绍，下述标准满足时，一项实验室检查值异常结果，可以被视为临床意义：
-这些异常结果在临床上可以提示有相关的疾病，和/或器官毒性（新发的，或与基线相比恶化的），比较容易理解的就是低密度脂蛋白升高引起的脂代谢异常疾病关联，或基线期1级AE变化为2级。
-异常的程度需……略，会员登录网站可见。例如改变剂量、停药、跳过剂量、密切观察、更……略，会员登录网站可见。
因此，这些lab test结果必须具备临床意义，形成不良事件（AE）/症状清单，而且经由主治医师资格的Sub-I……略，会员登录网站可见。
实际上，欧美视为毒性管理，予以分级（不良事件、体征和症状、实验室结果）。
四 实验室检查值结果管理的三个步骤
整个流程，可顺应的分为三个步骤进行。
首先，site被授权该项职责的合格医生，无论是PI还是Sub-I，都会审查实验室检查结果。
用句俗话说：符合资质要求的，接受过项目SAP、DMP、CRF完成指引培训的，并已授权的医师，负责审评实验室检查结果。
这就需要医学判断。例如，研究者可能不会将异常结果归类为CS，除非它超过一定水平或与其他观察结果一起出现。
如果评为CS（clinically significant），结果记录为AE。
其次，带注释的实验单，由……略，会员登录网站可见。
一旦研究者认为实验室值为CS，他或她就确定是否有临床检查发现或症状（新的或预先存在的）可以解释异常的实验室值。总结研究结果的进度说明，包括原因，例如鉴别诊断，实验室结果被视为CS的原因，为不良事件报告提供的……略，会员登录网站可见。
第三，研究者对不良事件进行描述。如果研究者能够为CS实验室结果提供鉴别诊断，则相应地描述AE，例如，尿路感染或疑似贫血。在没有相关临床体征或症状的情况下，如果只有一个实验室值被认为是CS，则将……略，会员登录网站可见。
这个逻辑是很科学的，欧美都是这样的，治疗、临床试验同步且区分。这样做，临床管带教师可以处理，然后经Sub-I评估即可。在中国，走形式，一定要求Sub-I处理，为遵循GCP而遵循。
五 国际公认标准
标准化和常用的毒性表（艾滋病司、NCI常见毒性标准（CTCAE）、世界卫生组织（WHO）和NIAID微生物和传染病司（DAIDS））可用于异常血液、凝血和代谢实验室的AE描述。
我们在肿瘤领域用最多的是CTCAE4.0，实际上别的领域可用WHO标准，我们在手机版网页位置，提供了快速索引参考功能。
•所有毒性和/或体征/症状，包括受试者报告的那些，都必须记录在受试者的研究记录中并分级：
1.与适用的毒性表相对应的实际数字等级（例如，3级毒性、4级毒性等）。
2.符合……略，会员登录网站可见。
六 处理的关键考虑和建议
应具体明确。例如，不能写尿检异常，应写具体的数值，判定出某种疾病，并提供临床症状予以支持的诊断依据。
例如，对于偏离正常范围以上或以下的结果，CTCAE系统以1-5的等级对实验室异常进行分级。
使用该系统的适当AE描述示例包括：
•2级血红蛋白
•1级PTT
•3级高钾血症
我们是想告诉你，不能写贫血，而是写毒性分级的具体名称，并按照国际标准术语。
例如，一个专业的CRA，绝不要不懂装懂！
如果一个受试者主诉畏光、幻听，你不要急着在病史中看到这些却没有见到AE描述这些症状，就贴标签。你睁大眼睛看清楚，Sub-I诊断为偏头痛，因为这两个症状确诊为偏头痛引发的，这时候就以疾病报告而不是症状报告。
一些方案会规定其他分级标准，这些标准将取代这些表格的使用。
当几个实验室值被认为是CS，并且研究者没有考虑到鉴别诊断时，尽可能在特定的类别中描述AE，而不是每个lab test分开报告于CRF中。
此类条目的示例包括：
•异常CBC结果：WBC、血小板、血红蛋白
•异常化学结果：K、Ca、Mg、Cl
•尿液分析结果异常：血液、酮体、WBC
提示：仅对“异常实验室结果”的AE描述过于模糊，不够充分，尽管许许多多的同行都在这样做。
当有多个CS实验室结果时，CRF上AE条目的数量取决于发现的异常。例如，如果五个异常实验室结果具有临床意义，并且研究者怀疑有单一的潜在疾病，则……略，会员登录网站可见。
注意，异常实验室结果可以仅在……略，会员登录网站可见。
如果是，……略，会员登录网站可见。
七 常见误区
有些机构老师和CRO老板都会犯一些错误，他们会问一些“申办方为什么要求SAE报告完后，再报告AE在CRF”的问题。他们并不理解，AE先报告，才能判定Serious与否。有时候就容易犯些常识性错误，而这些做法他们都是长期实践，并不觉得错误。
CRA的知识水平，需要赶得上医生和国际上法规，但哪怕外企，都不会提供详尽的指引。我们在参阅所有相关的AE管理后，从中找出有水平的加上我们在各大外企中比较过靠谱的做法，撰写成课程。
例如，一名CRA监查发现，血液学报告中的红细胞压积、血红蛋白、红细胞、MCHC和伊红细胞值具有临床意义，Sub-I判定CS，但没有报告。
就给研究者出了query，说你要报告这五个AE。
但研究者告知他，我已经报告AE贫血：血液学报告中的红细胞压积、血红蛋白、红细胞、MCHC和伊红细胞值具有临床意义，因此诊断为贫血。
所以，相应的AE应写为“疑似贫血”，并附上说明这五项检查值异常的具体数值情况和分级（直接贴上lab test result即可，再Sub-I评估在对应位置处，并不需要反复书写于病史，但CRA要学会培养研究者减少劳动，告诉他写病历时引用一下告知结果在哪里查看即可）。
我们还是举这个例子，如果研究者没有鉴别诊断，可接受的AE条目为“CBC异常”
结果：Hct、血红蛋白、红细胞、MCHC、嗜酸性粒细胞在这两种情况下，都不适合进行五个单独的AE条目，即Hct减少、血红蛋白减少、红细胞减少、MCHC减少和嗜酸性粒细胞增加，因为只考虑了一种情况。但是，如果其中一个异常结果……略，会员登录网站可见。
每个AE都需要follow up的，这种异常，需……略，会员登录网站可见。
如果后续随访证实该诊断，则相应地修改CRF上的AE条目；即，将“疑似贫血”改为……略，会员登录网站可见。
请你记住，不良事件文件的目的是帮助研究申办方确定不良事件的原因。
这时，CRA要让PI写一份进度说明，总结随访评估，为更新CRF提供依据。看到这句话，每个CRA不会傻到给PI提要求，而是给他提供一份文件模版，对吧？而且高水平CRA肯定会想到，Sub-I在写病史时，不管现在是几点，直接微信问你要，你可以利用很多工具，比如收藏在微信中，标签编辑清楚分类，找到，迅速发给他。
想做成第一流业绩的CRA，付出的是远高于常人CRA的代价。
高水平Trial Manager和总监，会学习一些更深的AE管理基本知识，这些多和医学有关，在TM和MA模块中见到，CRA最重要的是一线执行能力。
学习要循序渐进，要“急功近利”，要量力而行，要用它创造价值才能赢得时间换取资源能进一步“研发”自己的新产品，创造“new service”的能力。
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