2024CCHIO | 李俊杰教授：回望BRCA1/2突变乳腺癌来时路，启航PARPi精准治疗新方向

在新发乳腺癌患者中，约5%~10%的患者存在致病性gBRCA1/2基因突变（Szentmartoni G, et al. Biomedicines. 2024 ）。由于BRCA1和BRCA2基因均属抑癌基因，其编码的蛋白通过同源重组（HR）通路参与DNA双链（dsDNA）损伤的修复，防止可能导致肿瘤生长的异常细胞分裂。因此，BRCA基因突变与多种癌症的发生风险增加相关，而BRCA基因突变的存在则预示着乳腺癌患者对靶向治疗敏感，可作为乳腺癌治疗新的生物标志物。

根据既往研究报道，欧美人群中大约有7%的乳腺癌患者有胚系BRCA1/2突变，而中国人群与欧美人群的变异频率相似。此外，有家族史的人群中变异频率则达到18%。同时，基于BRCA突变状态是评估乳腺癌疾病风险与预后、指导术式与全身用药决策的重要参考依据，以及二代测序（NGS）的可及性提高，因此推荐所有新诊断的乳腺癌患者进行BRCA基因检测。

目前，临床实践中BRCA1/2基因检测最常采用NGS技术，而传统的Sanger法测序（一代测序），即BRCA1/2基因点突变和小片段插入/缺失检测，常用于验证NGS检测结果。检测BRCA1/2基因点突变和小片段插入/缺失的传统Sanger测序技术，现在一般用于二代测序检测结果的验证。多重连接依赖性探针扩增（MLPA）则常用于BRCA1/2 基因大片段重排的检测。同时，基因检测后，主要是基于《ACMG和美国分子病理学会（AMP）序列变异解读标准和指南（2015版）》进行BRCA1/2变异解读，并根据指南解读规则以及BRCA1/2基因的特征，将变异分为5类：1）5级为致病性；2）4级为可能致病性；3）3级为意义未明；4）2级为可能不致病；5）1级为不致病。4/5级有害变异会导致相应的遗传风险的增加，故而具有相应的临床指导价值。若检出4/5级变异，建议对受检者的血亲进行遗传咨询以及该变异位点的验证。此外，部分胚系突变已获批靶向治疗药物，可结合指南和患者实际情况制定用药方案。

针对已明确BRCA突变的早期乳腺癌患者而言，局部治疗首先需要考虑的是保乳和全切手术方式如何选择？思考这一问题，需要从以下几个维度去对比考量，包括：BRCA突变患者保乳和全切后预后是否相似；BRCA突变和未突变患者保乳术后复发风险是否一致；患者是否接受过放疗等。在一项荷兰多中心研究中，比较了BRCA1/2突变携带者与非携带者中保乳治疗和全切±放疗的生存预后。结果显示，BRCA1突变患者保乳术后总生存不差于全切±放疗。其中，单因素分析结果表明，保乳术 vs 乳房全切+放疗的总生存期HR为0.6（95% CI 0.37~0.98，P=0.04），而保乳术 vs 乳房全切未放疗的总生存期HR为0.95（95% CI 0.55~1.63，P=0.85）；多因素分析则表明三者的总生存期无显著差异。然而，值得注意的是，BRCA2突变携带者保乳术后局部复发率是非携带者的2倍左右（同侧乳腺肿瘤复发[IBTR]：7.5% vs 3.9%，OR=2.02，P=0.07），但总体而言，BRCA突变不是保乳手术的禁忌证。

其次，局部治疗需要考虑的是致病突变携带者双侧乳房手术如何决策？在一项国际多中心研究中，探索了BRCA1突变患者的乳房手术方式对生存预后的影响。研究纳入了I-III期的早期乳腺癌患者（N=2482），其中34.3%的患者选择保乳手术、46%为单侧全切、19.7%为双侧全切。中位随访8.9年后，结果显示，对侧乳腺肿瘤的总体复发率为11.5%（保乳组：10.8%；单侧全切组：11.4%；双侧全切组：0.8%），乳腺癌病死率为11.5%（保乳组：6.9%；单侧全切组：15.2%；双侧全切组：7.4%）,15年乳腺癌特异性生存率为82.9%（BCSS，保乳组：86.2%；单侧全切组：78.7%%；双侧全切组：7.4%）。研究结果提示，BRCA1突变患者接受双侧全切术可显著降低对侧乳腺肿瘤的发生率，以及对侧乳腺肿瘤的死亡风险（HR=2.22，P＜0.001），但双侧全切和保乳相比，并未显著降低乳腺癌的总体死亡率（HR=0.83，P=0.52）。此外，多项研究也显示预防性对侧乳腺切除术对提高总生存/无病生存期有争议。
 

最后，局部治疗需要考虑的是哪些患者值得接受对侧乳房预防性切除？北京大学肿瘤医院开展的一项回顾性研究通过建立对侧乳腺癌累积复发风险的预测模型，提供了4个考量因素：首次发生乳腺癌年龄较小、乳腺癌和/或卵巢癌一级家族史、BRCA基因3’区附近变异、内分泌治疗。基于上述复发风险预测模型、临床病理风险因素以及患者个人意愿，在充分权衡风险获益后，可考虑是否需要采取对侧乳房预防性切除。总之，该预测模型的建立为决策是否实施对侧乳房预防性切除术提供了有用参考。

除了局部治疗以外，早在2005年即已证实PARP抑制剂与BRCA基因突变之间存在“合成致死”的抗肿瘤作用，因此近年来也开展了多项关于PARP抑制剂用于HER2阴性乳腺癌的相关临床研究。

在HER2阴性乳腺癌的新辅助治疗中，包括II期PETREMAC研究在内，多项PARP抑制剂单药新辅助治疗TNBC或BRCA突变的HER2阴性早期乳腺癌研究展示出初步疗效，为这部分患者“豁免”化疗带来了新的可能。同时，PARTNER、GeparOla、I-SPY2、BrighTNess等多项新辅助治疗研究表明，PARP抑制剂联合含铂化疗较紫杉醇单药化疗能够改善病理完全缓解率（pCR），但与含铂化疗方案相比，似乎尚不能提升疗效，因此在豁免化疗的基础上能否通过联合免疫治疗以达到“升阶梯”治疗的目的呢？目前多项PARP抑制剂联合免疫治疗的新辅助方案正在开展中，且展现出一定疗效，可能成为未来的治疗选择。

在HER2阴性乳腺癌的辅助治疗中，OlympiA是目前唯一探索了PARP抑制剂辅助强化治疗的III期临床研究，且取得了明确的OS获益。OlympiA研究对比了奥拉帕利与安慰剂在临床病理高危、HER2阴性、胚系BRCA1/2突变的早期乳腺癌患者辅助治疗中的疗效和安全性。研究结果显示，与安慰剂相比，奥拉帕利组将3年iDFS率提高8.8%（85.9% vs 77.1%，HR=0.58，P<0.001），4年iDFS率提高7.3%（82.7% vs 75.4%，HR=0.63）。此外，第二次总生存中期分析（OS IA）显示，奥拉帕利组较安慰剂组的死亡风险降低32%（HR=0.68，P=0.009），4年OS率提高3.4%（89.8% vs 86.4%）。因此，对于BRCA突变的早期TNBC患者而言，辅助化疗结束后推荐进行为期1年的奥拉帕利强化治疗，而对于新辅助治疗后non-pCR、BRCA突变的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，推荐先接受为期1年的奥拉帕利治疗，再接受CDK4/6抑制剂联合内分泌辅助治疗，以覆盖其复发高峰。

在伴有胚系BRCA突变的晚期或复发转移性乳腺癌的解救治疗中，多项PARP抑制剂相关临床研究均显示可提高患者的疾病缓解率，改善无进展生存期（PFS）。其中，III期OlympiAD研究显示，相比于化疗，奥拉帕利可提高客观缓解率至59.9%，PFS延长至7个月（HR=0.58，P＜0.001），而IIIb期真实世界研究LUCY同样证实奥拉帕利的缓解率可达48.6%，中位PFS可达8.11个月。此外，I/II期MEDIOLA和II/III期KEYLYNK等临床研究证实PRAP抑制剂联合免疫检查点抑制剂具有良好的疗效，且联合方案未出现剂量限制性毒性（DLT）和新的不良事件信号。

主题报告最后，李俊杰教授为我们总结道：1）乳腺癌患者中BRCA1/2基因突变率较高，而胚系BRCA突变正常人群的乳腺癌患病率较高；2）胚系BRCA突变乳腺癌患者同侧复发风险高于非携带者，且多为第二原发癌，而对于这部分患者来说，对侧预防全切可显著降低对侧乳腺癌风险，但生存获益尚不明确；3）在HER2阴性的早期乳腺癌患者中，PARP抑制剂新辅助治疗展现出初步疗效，而OlympiA是唯一针对胚系BRCA突变人群辅助强化治疗的III期临床研究，奥拉帕利辅助强化治疗1年可显著降低高危患者的4年死亡风险达32%；针对胚系BRCA突变的任意亚型晚期乳腺癌患者，目前均推荐首选PARP抑制剂，而联合免疫检查点抑制剂的方案则值得期待。

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