RETING研究:在NSCLC患者中进行RET融合检测

学术   2024-11-07 18:00   北京  
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

引言:准确识别RET融合有助于NSCLC患者治疗选择。然而,一方面,由于RET融合本身的罕见性和复杂性,其分子流行病学数据尚不完善;另一方面,不同的临床研究和地区RET检测方法各异。因此,有必要深入了解不同RET检测方法的优缺点,这将有助于指导临床实践中RET检测方法的选择。为此,有研究者基于真实世界大型多中心队列,对RET检测模式和优缺点进行了分析,研究结果已于2024年2月发表于JTO Clin Res Rep杂志,本文对此进行简要解读和分享,希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考,造福更多肺癌患者。

研究背景

RET基因位于第10号染色体长臂,编码RET跨膜蛋白,包含一个胞外配体结合域、一个跨膜区域和一个细胞内酪氨酸激酶结构域。GDNF配体与RET受体结合可激活RET通路。在多种恶性肿瘤中可检出致癌激活性RET融合,包括乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。RET融合在NSCLC中的检出率为1%到2%,在从未吸烟或轻度吸烟、年轻和腺癌(AC)患者中更为普遍。在未接受过抗癌治疗的患者中,RET融合往往与其他主要致癌驱动基因互斥。

RET重排通常涉及由12至18号外显子编码的RET 3’激酶结构域与各种5’异源上游伴侣基因的融合。在NSCLC中,最常报道的RET伴侣包括KIF5B(约70%)、CCDC6(约20%)和NCOA4(约2%)等。由于RET融合本身的罕见性和复杂性,其分子流行病学数据难以推断,通常认为主要的RET融合形式发生率约为1%。

目前已开发多种RET抑制剂,可以改善RET融合阳性NSCLC患者预后。因此,有必要准确识别和检测RET融合。临床上可用于RET融合检测的技术手段包括二代测序(NGS)和单基因检测方法,如原位荧光杂交(FISH)和逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)。这也导致在不同的临床研究和地区RET检测方法各异,约18%至42%的患者通过FISH或RT-PCR检测RET融合。然而,大多数指南鼓励首选NGS进行RET检测。因此,有必要深入了解不同RET检测方法的优缺点,这将有助于指导临床实践中RET检测方法的选择。

结果



临床病理特征

本研究共收集了157例肿瘤样本,其中RET融合阳性肿瘤57例。38例可获取临床信息的RET融合阳性患者临床病理特征如表1所示。

表1、入组患者的临床病理特征



通过NGS评估的RET融合

在57例在其他实验室被检测为RET融合阳性肺癌标本中,因肿瘤含量不足排除9例样本(57例中的9例,占15.8%)。6例(48例中的6例,占12.5%)RET融合阴性,4例(48例中的4例,占8.3%)因测序深度不足无法评估RET-NGS结果(图1)。因此,阳性队列的最终样本量为38。30/38例为KIF5B-RET融合(25例为KIF5B[15]-RET[12]融合,2例为KIF5B[16]-RET[12]融合,剩余3例分别为KIF5B[23]-RET[12]、KIF5B[24]-RET[11]和KIF5B[24]-RET[9]融合),6/38例为CCDC6(1)-RET(12)融合,1/38例为NCOA4(6)-RET(12)融合,另有1/38例为AKAP13(35)-RET(12)融合。在RET阳性患者中,有44.7%(17/38例)的患者携带基因组共变异。三种最常见的共变异基因包括TP53(5/38,13.2%)、SETD2(5/38,13.2%)和CTNNB1(2/38,5.3%)突变。由于RET阴性队列的回顾性性质,所有100例RET阴性肿瘤均成功进行了NGS(图1)。

图1、RETING研究样本检测流程图



通过FISH评估的RET融合

所有138个标本(RET阳性和阴性)均成功进行了FISH测试(图1)。与NGS结果一致,38例中36例(94.7%)RET NGS阳性样本通过两种探针均确定为RET FISH阳性。两种探针的结果总体非常相似。Vysis探针的阳性细胞百分比平均为74.6%(中位数77%,范围16%-100%),ZytoVision探针的阳性细胞百分比平均为70.5%(中位数74%,范围18%-96%)。CCDC6融合伴侣的检出频率高于KIF5B(3/6例,50% vs 1/6例,16.7%)。两例RET NGS阳性但FISH阴性的样本为KIF5B(15)-RET(12)融合,这两例患者接受了RET TKI治疗并获得部分缓解。阴性队列中所有病例的FISH检测结果与NGS一致。



通过RT-PCR评估的RET融合

由于肿瘤组织不足,3例RET NGS阳性病例被排除RT-PCR检测之外(图1)。剩余的35例NGS阳性样本中有32例(91.4%)为RT-PCR阳性。RT-PCR未检出的3例RET融合分别为AKAP13(35)-RET(12)、KIF5B(24)-RET(9)和KIF5B(24)-RET(11)。所有3例样本均为AC,通过手术(n=2)或穿刺活检(n=1)获得标本,且均为FISH阳性。这三例患者中有两例接受了RET TKI治疗,均获得部分缓解。



组织学特征

38例可获取临床信息的RET阳性患者中,35例(92.1%)为AC,3例(7.9%)为非特指NSCLC。AC中,16例(45.7%)以腺泡状为主,11例(31.4%)呈实性腺癌,5例(14.3%)以贴壁性腺癌为主,2例(5.7%)呈乳头状生长,1例(2.8%)以微乳头状为主。

结论

无论是FISH还是RT-PCR用于RET融合检测,单一的检测方法均可能产生假阴性结果,本研究结果支持在NSCLC患者中优先使用NGS进行RET融合检测。

参考文献

本文主要参考Conde E, Hernandez S, Rodriguez Carrillo JL, et al. RET Fusion Testing in Patients With NSCLC: The RETING Study. JTO Clin Res Rep. 2024;5(4):100653. Published 2024 Feb 20. doi:10.1016/j.jtocrr.2024.100653。

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审批编号:CN-141963

过期日期:2025-1-29

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