引言：目前学界已经认识到ROS1重排NSCLC是一种独特的肿瘤亚群，接受ROS1靶向治疗的患者临床结局通常优于接受单纯化疗的患者。进一步了解ROS1驱动的NSCLC，有助于开发更有效和更为个性化的治疗策略，以改善ROS1重排NSCLC患者的临床结局。因此，本研究旨在评估ROS1重排晚期NSCLC患者的生存结局、分子谱和疾病进展模式。研究成果已于2024年6月发表于Lung Cancer杂志（IF= 4.5），本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。
研究背景
ROS1重排或融合是非小细胞肺癌癌症（NSCLC）驱动基因和可靶向治疗的靶点之一。ROS1重排可在约2%的NSCLC和3.3%的肺腺癌中检出。考虑到靶向治疗对携带可靶向基因组变异NSCLC生存结局的重大影响，识别ROS1重排患者以获得最佳治疗结局至关重要。
近年来，ROS1靶向抑制剂显著改善了ROS1重排患者的生存结局，例如第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼和新一代ROS1-TKI，包括劳拉替尼、色瑞替尼和恩曲替尼。新的靶向治疗的出现和正在进行的临床试验反映了科学和医学界致力于进一步了解ROS1驱动的NSCLC，并致力于开发更有效和更为个性化的治疗策略，以改善ROS1重排NSCLC患者的临床结局。因此，本研究旨在评估ROS1重排晚期NSCLC患者的生存结局、分子谱和疾病进展模式。
结果
患者特征
图1总结了研究设计和患者筛查过程。在本研究筛选的31225例连续NSCLC患者中，550例患者检出ROS1重排，ROS1重排患病率为1.8%。在550例ROS1重排晚期NSCLC患者中，中位年龄为52岁，其中62.9%为女性。大多数（74.0%）是非吸烟者，96.4%的患者ECOG体能状态（PS）评分为0-1。值得注意的是，90.1%初诊时即为IV期，97.6%组织学亚型为腺癌，25.8%的患者合并脑转移（表1）。
图1、患者筛选流程示意图
表1、入组患者的基线特征
3.2. ROS1重排NSCLC的分子特征
在550例患者中，93.1%（n=512）的患者检测到简单ROS1重排，其余6.9%（n=38）检测到复杂的ROS1重排。在检测到简单染色体重排的患者中，约有一半（252/512）的患者检测到CD74-ROS1重排。除CD74外，ROS1最常见的融合伴侣包括SDC4（n=86）、EZR（n=75）、SLC34A2（n=43）和TPM3（n=34）。在携带复杂重排的患者中，18例患者为CD74-ROS1重排叠加另一种其他形式的ROS1重排，20例患者携带非CD74-ROS1重排叠加另一种其他形式的ROS1重排（表2）。
表2、入组患者的ROS1重排模式及融合伴侣
共突变数据如图2所示。入组患者中21.5%（37/172）检出TP53基因突变，这是与ROS1融合同时检出的最常见共突变基因。此外，KRAS点突变、CDKN2A点突变和MTE基因扩增检出率各约1%。有趣的是，在10例患者中EGFR和ROS1的驱动基因变异被同时检出（EGFR L858R，n = 4；EGFR 19号外显子缺失，n = 6）。
图2、入组患者的共突变基因谱
3.3. ROS1重排NSCLC治疗情况
在治疗情况分析中，排除了10例携带EGFR突变的患者，因为这些患者接受了EGFR-TKI治疗。在一线治疗中，73.9%的患者接受克唑替尼治疗，19.6%的患者接受化疗，4.6%的患者参加了临床试验。在接受过两种前线治疗的患者中，29.2%的人接受了克唑替尼治疗，25.1%的人接受了化疗，而色瑞替尼和劳拉替尼的使用率分别显着增加至8.2%和11%。在三线背景中，26.1%的患者接受了化疗，15.9%的患者参加了临床试验，色瑞替尼和劳拉替尼的使用率分别上升至10.1%和13.0%。在四线背景中，接受劳拉替尼治疗的比例继续增加，约占该亚组的1/3。此外，20例患者（占总治疗人群的3.6%）接受了化疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合治疗方案（图3A）。
研究者对接受克唑替尼或化疗作为一线治疗的患者及其后续治疗模式进行了更详细的分析。在接受一线克唑替尼治疗的399例患者中，184例患者出现疾病进展，其中117例患者继续接受靶向治疗（新一代ROS1-TKI [n = 86]或接受克唑替尼联合同步放疗[n = 31]），55例患者转为二线化疗，11例患者没有接受后续治疗（图3B）。在接受一线化疗的106例患者中，87例患者出现疾病进展。其中，15例患者继续接受化疗，72例患者接受了ROS1-TKI治疗。
图3、ROS1重排患者的治疗模式。按治疗线数分析（A），一线克唑替尼进展后的治疗模式（B）。
3.4. ROS1重排NSCLC的耐药模式
在410例接受一线治疗后进展的患者中，肺部和大脑是两个最常见的疾病进展部位，分别占43.2%和27.6%。二线治疗中脑部进展的比例显着增加（39.2%），而肺部进展下降至32.8%。
研究者还分析了ROS1-TKI进展后的NGS数据。在一线克唑替尼治疗失败的45例CD74-ROS1重排患者中，55.6%（25/45）的患者检测到继发性ROS1点突变，6例患者检测到其他基因突变。在18例SDC4-ROS1或SLC34A2-ROS1患者中，44.4%（8/18）的患者检测到继发性ROS1点突变，两例患者检测到其他基因突变。
3.5. ROS1重排NSCLC患者的生存结局
与接受化疗的患者相比，接受一线克唑替尼治疗的患者的中位PFS显著更长（18.5个月vs 6.0个月；p<0.001；图4A）。整个队列的中位OS为46.0个月（95%CI：39.6-52.4），接受一线克唑替尼的患者中位OS显著长于接受一线化疗的患者（49.8个月vs 37.0个月；p=0.027；图4B）。
研究者对一线克唑替尼和化疗队列的OS结果进行了单变量和多变量Cox回归分析。Cox回归分析显示，一线克唑替尼治疗为有利预后因素（多变量分析，风险比[HR]=0.658，95%CI：0.451-0.962；p=0.031）。OS与其他任何临床和分子因素无关，如性别、年龄、吸烟史和ROS1基因融合伴侣（CD74 vs非CD74）。
与一线克唑替尼治疗后接受化疗作为二线治疗的患者相比，一线克唑替尼治疗后接受ROS-TKI治疗的患者的OS显著更长（50.9个月vs 28.0个月，p = 0.021），一线化疗后继续接受二线化疗的患者OS最短（50.9个月vs 28.0个月，p = 0.015）。
图4、入组患者的生存结局。比较接受一线克唑替尼和化疗的患者的PFS（A）和OS（B）生存曲线
结论
本研究基于大规模真实世界的临床数据，描述了ROS1重排晚期NSCLC患者中ROS1融合伴侣的分布模式、患者疾病进展模式和生存结局。本研究结果支持ROS1重排NSCLC患者优先考虑ROS1-TKI治疗。
本文主要参考Huang Z, Zhang Y, Xu Q, et al. Clinical treatment patterns, molecular characteristics and survival outcomes of ROS1-rearranged non-small cell lung cancer: A large multicenter retrospective study. Lung Cancer. 2024;192:107827. doi:10.1016/j.lungcan.2024.107827。
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审批编号：CN-141968
过期日期：2025-1-29
排版编辑：肿瘤资讯-Rex
