【头颈E学院】王佩国教授谈R/M SCCHN的个体化治疗——精准施治策略与实践

王佩国教授：

R/M SCCHN患者在接受治疗前需要考虑客观肿瘤特征、患者特征等条件：

1）客观肿瘤特征：需要评估肿瘤部位，大小和扩散情况，及对周围组织的影响。同时还应考虑患者的症状负荷，如疼痛、吞咽困难、呼吸障碍等需要快速缓解的症状。此外，需考虑肿瘤的分子学特征，多项研究1–6已经证实了PD-L1表达与抗PD-1单抗治疗反应之间存在相关性。因此，国内外权威指南、共识7,8建议对R/M SCCHN患者常规进行PD-L1综合阳性评分（CPS）检测，并根据PD-L1表达水平选择适宜的治疗方案；除PD-L1外，其他的一些免疫负向基因的表达也需要关注。

2）患者特征：需要考虑到患者自身的整体健康情况、年龄、对于治疗药物的耐受程度、治疗意愿等，以便制定符合患者期望的治疗计划。

王佩国教授：

1）在临床诊疗中，识别需要快速缩瘤和缓解症状的患者非常重要。可以通过以下指标进行评估。
① 评估肿瘤负荷：通过影像学检查（如CT扫描、MRI）来确定肿瘤的大小、位置和是否有远处转移。对于肿块巨大，症状负荷高，肿瘤累及关键组织如气管、神经以及脊髓等，亟需快速有效的缩瘤以减轻肿瘤负荷与症状，并且改善生存。
② 评估症状严重程度：询问患者关于疼痛、吞咽困难、呼吸障碍等症状的详细情况。严重的症状可能需要紧急干预，防止症状进一步加剧。
③ 评估肿瘤的生长速度和进展风险：通过病史和随访检查来评估肿瘤的生长速度。快速增长的肿瘤可能需要更积极的治疗。
 
2）含有西妥昔单抗的化疗方案已被证明有助于快速缩瘤并缓解症状
对于肿块巨大，症状负荷高，肿瘤累及关键组织器官，进展快的患者需快速有效地缩瘤以减轻肿瘤负荷与症状，挽救生命，改善生存。
前瞻性SOCCER研究9提示：治疗应答有助于SCCHN患者症状的改善，治疗后达到完全/部分缓解（CR/PR）患者，相比于疾病稳定/疾病进展（SD/PD）的患者，总体症状负担显著降低（p≤0.05），吞咽、演讲功能显著改善（p≤0.05）。提示治疗缓解有助于SCCHN患者症状的改善，对于肿瘤症状负荷高的患者应选择客观有效率高的治疗方案。

TPEx10、CHANGE-211方案研究中，含西妥昔单抗方案治疗的客观缓解率（ORR）均较高（TPEx：57%；CHANGE-2：50%），因此西妥昔单抗+化疗或可作为需要快速缩瘤及症状缓解患者的优选治疗选择之一。

此外，有研究提示部分R/M SCCHN患者免疫检查点抑制剂（ICI）治疗存在超进展（HPD）风险，因此在需要快速缩瘤的患者中使用ICI时需要谨慎12。

王佩国教授：

1）制定免疫治疗方案时需要考虑的关键因素：
① PD-L1表达水平：PD-L1的表达水平通常通过CPS来衡量，它是选择ICI治疗时的重要生物标志物。研究表明，PD-L1高表达水平的患者可能更适合使用ICI。CheckMate 1413、KEYNOTE-0404、KEYNOTE-0485,6和KEYNOTE-0551等多项研究，显示PD-L1表达水平越高，患者接受免疫治疗的ORR越高。KEYNOTE-048研究5进一步证实，PD-L1高表达（CPS≥20）的R/M SCCHN患者可能从帕博利珠单抗±化疗治疗中获得更多的总生存期（OS）获益。但部分PD-L1高表达的患者临床疗效仍不尽如人意。
② 检测特定的免疫负向基因变异：免疫治疗没有单一的理想预测指标，多项研究提示特定的免疫负向基因变异，如ROS1突变13、CDKN2A功能缺损14、染色体11q13扩增（CCND1、FGF3、FGF4、FGF19）和EGFR突变15等，可能影响免疫治疗的效果，存在以上基因变异的患者或应避免选择免疫治疗。

③ 临床特征：中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）> 5、靶病灶直径之和>40 mm等临床特征可能与免疫治疗的效果较差相关16。
④ 是否存在ICI的禁忌证：如患有自身免疫性疾病、器官移植、严重营养不良或ECOG PS≥2 的患者可能不适合免疫治疗。

2）对于不同PD-L1表达水平的患者，治疗方案推荐17,18：
① PD-L1高表达（CPS≥20）：这些患者适合接受PD-1/PD-L1抑制剂±化疗作为一线治疗方案。KEYNOTE-048研究显示，高PD-L1表达水平（CPS≥20）的R/M SCCHN患者可能从帕博利珠单抗±化疗治疗中获益更多。
② PD-L1表达中等（CPS 1-19）：这些患者可接受帕博利珠单抗±化疗或西妥昔单抗+化疗作为一线治疗方案。
③ 对于PD-L1低表达（CPS<1）：西妥昔单抗+化疗是标准一线治疗方案。  

王佩国教授：

1）对于不适宜5-FU的患者，可根据患者个体情况选择西妥昔单抗+铂类±紫杉类方案。
① 作用机制方面：西妥昔单抗、铂类和紫杉类药物的独立作用机制和互补性使得它们在联合治疗中可以更有效地抑制肿瘤的生长和扩散，同时通过免疫调节作用增强机体的抗肿瘤免疫反应。

② 临床证据方面：TPEx方案10具有与EXTREME方案19相似的中位OS、中位无进展生存期（PFS）和更好的生活质量（QOL）。TPEx方案治疗中位OS可达14.5个月，ORR为57%，且患者有更好的安全性与治疗依从性，可成为R/M SCCHN一线治疗的选择方案之一。

基于TPEXTREME研究19结果，有5-FU治疗禁忌证、DPD缺乏症及治疗依从性较差的R/M SCCHN患者可一线接受4个周期的TPEx方案治疗，疾病缓解或稳定的患者继续接受西妥昔单抗单药（500mg/m2，Q2W）维持治疗至疾病进展。

此外，多项II期研究20–24观察到西妥昔单抗+铂类±紫杉类方案可获得一致较高的ORR及OS，可作为不适宜5-FU患者的治疗选择。

2）不耐受顺铂治疗的患者，可考虑西妥昔单抗+紫杉类+卡铂
多项研究观察到西妥昔单抗与不同化疗/免疫治疗组合方案可获得良好疗效25–28。CSPOR-HN02研究29中，PCC（西妥昔单抗+紫杉醇+卡铂）方案中位OS达14.7个月，显示出有前景的疗效及可接受的毒性，或为不适合顺铂和/或5-FU患者的可选方案，值得进一步探索。

3）老年或体弱患者可选择西妥昔单抗+卡铂±5FU
①老年患者：ELAN-FIT研究30是一项Ⅱ期、单臂、多中心临床试验，最终纳入了78例≥70岁，经ELAN EGE工具评估为非衰弱（fit）的R/M SCCHN老年患者，且不适合局部治疗。患者中位年龄为75岁 (IQR 72-79)，中位化疗周期数为5(IQR 3-6)。研究显示，西妥昔单抗联合化疗（卡铂+5-FU）治疗患者的中位OS为15.8个月（95%CI 11.0-18.9），中位PFS为6.0个月（95%CI 4.9-7.3）。主要的3-4 级AEs是血液学事件为白细胞减少症（28%）、中性粒细胞减少症（26%）、血小板减少症（19%）、口腔粘膜炎 （18%）和贫血（15%）等，未发生致死性不良事件。这些数据表明，西妥昔单抗联合化疗在老年R/M SCCHN患者中具有良好疗效及安全性。

②体弱患者：一项法国的II期研究，予简化版EXTREME方案11（卡铂联合西妥昔单抗）治疗体能状态（PS）不佳和/或有多种合并症不合适强效方案的患者，结果显示该方案耐受性良好，ORR为 39.1%，中位OS为9.2个月，提示西妥昔单抗+卡铂或为体弱患者的治疗选择。

王佩国教授：对于此类患者，可选择去化疗的靶向治疗、免疫治疗及靶免联合治疗方案。多项研究30–34证实西妥昔单抗联合PD-1单抗在R/M SCCHN 一线及二线治疗中获得较高的ORR、PFS及OS。

今年ESMO会上进一步披露了CT37研究一线治疗队列数据30，43例患者一线接受西妥昔单抗联合特瑞普利单抗治疗，ORR为41.9%，中位缓解持续时间（DOR）为15.8个月，中位PFS为8.2个月，预估中位OS为18.1个月，提示特瑞普利单抗联合西妥昔单抗用于PD-L1阳性R/M SCCHN患者的一线治疗，显示出良好的临床疗效和可控的安全性。

基于相关研究数据，NCCN及CSCO指南推荐西妥昔单抗+帕博利珠单抗及西妥昔单抗+纳武利尤单抗用于R/M SCCHN的一线治疗，CSCO指南推荐西妥昔单抗+特瑞普利单抗用于R/M SCCHN的二线或挽救性治疗。

在制定治疗方案前需综合考虑客观肿瘤特征及患者特征等因素，个性化地为患者选择治疗方案，有快速缩瘤需求的患者可选择西妥昔单抗+化疗为基础的方案实现快速缩瘤并缓解症状，对于PD-L1高表达CPS>20的患者应考虑帕博利珠单抗±化疗方案，PD-L1表达中等CPS 1-19的患者可考虑帕博利珠单抗±化疗或西妥昔单抗+化疗，PD-L1 CPS<1的患者可考虑西妥昔单抗+化疗。

对于特殊人群，西妥昔单抗可灵活选择化疗方案进行联合。对于不适宜5-FU的患者，可根据患者个体情况选择西妥昔单抗+铂类±紫杉类方案；不耐受顺铂治疗的患者，可考虑西妥昔单抗+紫杉类+卡铂；老年或体弱患者可选择西妥昔单抗+卡铂±5FU。对于不能耐受化疗的患者，西妥昔单抗+PD-1单抗获得了较好的临床疗效，值得进一步关注。