小细胞肺癌（SCLC）是一类恶性度极高的实体瘤，难以治疗，预后差，对于临床研究具有极大的挑战性。其中，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）约占SCLC的70%~80%。目前，ES-SCLC的治疗手段相对欠缺，一线治疗仍以化疗为主。在免疫与靶向治疗研究进展迅速的当下，需要开发更多治疗策略以提高ES-SCLC的治疗获益。王哲海教授团队近期于Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表文章，介绍了信迪利单抗联合安罗替尼+化疗作为ES-SCLC二线及后线治疗的II期研究结果。为增进国内肿瘤医生对这一进展的理解，【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院王哲海教授和韩晓教授进行专访，为大家分享这一联合治疗策略的研究思路和应用前景。
主任医师
中国肿瘤临床学会常务理事
中国肿瘤临床学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国肿瘤临床学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员；
中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
山东抗癌协会常务理事
山东省癌症中心副主任
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
呼吸内科一病区副主任，副主任医师
硕士研究生导师
北京大学医学部 博士
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专业委员会 常委
山东省抗癌协会青年理事会 理事
山东省抗癌协会肺癌分会 常委
山东省抗癌协会肺癌分会青委会 副主委
山东中医药学会第一届肿瘤免疫治疗专业委员会 常委
山东省抗癌协会女医师分会 委员
山东省临床肿瘤学会转化医学分会 委员
免疫+抗血管+化疗方案：ES-SCLC领域的积极探索
王哲海教授：目前ES-SCLC的3年生存率在6%左右，挑战非常大。一线的治疗手段通常是以铂类为基础的化疗，在一些情况下可以联合使用免疫检查点抑制剂（ICIs）。虽然ICIs联合化疗能够将ES-SCLC的总生存期（OS）延长2~3个月的时间，并将死亡风险降低30%左右，但是这一结果与其他实体瘤延长十几个月的数值相比并不显著。因此对于ES-SCLC，肿瘤进展几乎不可避免，仍需要为复发性ES-SCLC提供更加有效的治疗方案。
目前ES-SCLC二、三线的治疗手段非常有限。抗血管生成药物在ES-SCLC当中总体的疗效并不理想，但也有例外，不同抗血管药物的疗效有一定差异性。比如在既往的研究中，安罗替尼三线治疗ES-SCLC可以使中位无进展生存期（PFS）延长3.4个月，同时也可以改善中位OS。因此，国家药品监督管理局在2019年批准了安罗替尼用于ES-SCLC三线及以上的治疗。安罗替尼+ICIs的相关研究也提示，患者可能从联合治疗中获益。
此外，关于化疗药物的选择，有研究显示白蛋白结合性紫杉醇可以与免疫治疗发挥协同增效的作用，并且使用白蛋白结合性紫杉醇能够避免类固醇药物的预处理，进而避免对ICIs潜在的不利影响。
根据以上研究结果和一些前期数据，我们开展了信迪利单抗联合安罗替尼+白蛋白结合型紫杉醇的研究，希望进一步提升ES-SCLC患者的治疗获益。这项研究纳入了既往接受过至少一次全身性治疗的ES-SCLC患者，参与研究的患者采用信迪利单抗、安罗替尼和白蛋白结合性紫杉醇联合治疗，21天作为一个周期。应用6个周期之后，对获得缓解或病情稳定的患者给予信迪利单抗进行维持治疗。研究的主要终点是客观缓解率（ORR）。同时，我们也使用ctDNA测序法进行了探索性的研究和分析。
研究数据解读：联合策略显著改善预后且安全性可控
韩晓教授：2021年7月至2023年4月，这项研究共入组了25例患者，患者的中位年龄为59岁，男性占比80%，84%的患者年龄在65岁以下，84%的患者ECOG体能状态评分为一级，也就是说一般状态相对比较好。在这些患者其中，不吸烟的患者占比达到了52%，大约是一半。40%的患者存在脑转移的情况。以上是患者的一般临床特征。
在疗效方面，研究的中位随访时间为13个月（3-30个月），在入组的25例患者中有15例确认为部分缓解，4例为疾病稳定，经过确认的ORR为60%（95%CI 38.7%-78.9%），而疾病控制率（DCR）达到了76%（95%CI 54.9%-90.6%）。至缓解的中位时间为1.9个月（95%CI 1.57-NA），中位缓解持续时间（DOR）为5.2个月（95%CI 4.1-11.7）。
在14例患者中观察到了深度缓解，评估时较基线水平降低约50%。中位PFS为6个月（95%CI 5.4-9.7），半年左右，6个月的PFS率为49.2%；而中位OS超过了一年，达到了13.4个月（95%CI 11.8-NR），12个月的OS率为62.2%。这个疗效和预后的数据在ES-SCLC二线以及后线的治疗中，属于比较有优势的生存数据，也显示了信迪利单抗、安罗替尼、白蛋白紫杉醇三联治疗在ES-SCLC二线以及后线治疗疗效上的优越性。
在安全性方面，中位持续治疗时间为6个月（95%CI 4.1-7.9），有23例（92%）患者发生过至少一次任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的是血液学毒性和药物性肝损伤。其中，有4例患者（16%）发生了3级及以上的TRAE，2例患者（8%）因为TRAE停药，未发生给药相关的死亡。此外，11例（44%）患者发生了免疫相关不良事件，4例（16%）为高甘油三酯血症。
上述这些研究结果表明，信迪利单抗联合安罗替尼及白蛋白结合性紫杉醇的三联治疗模式在ES-SCLC二线以及后线治疗中具有良好的疗效，给患者带来了预后的延长，且安全性可控。
ctDNA探索性分析：基因组数据为机制研究提供思路
韩晓教授：首先，对复发性ES-SCLC基线和治疗后ctDNA谱的全面分析结果显示，最频繁突变的基因包括TP53（88%）、MUC16（56%）、RB1（44%）等5种基因。这些突变与先前报道的SCLC特征一致，表明该患者队列具有典型的突变谱。值得注意的是，KMT2D突变显示出了对患者生存率产生负面影响的趋势，HR为4.103（95%CI 0.968-17.382，p=0.055）。KM生存曲线还说明KMT2D突变患者与较差的预后相关。这些结果共同提示KMT2D突变在治疗耐药中的潜在作用。
研究进一步分析了血液肿瘤突变负荷（bTMB）变异与治疗反应的关系，结果初步提示低bTMB与结局改善相关。在治疗期间高bTMB水平的患者表现出PFS和OS的显著的改善，这些数据也共同表明bTMB是治疗疗效的预测性生物标志物。
其次，研究还对刚才提到的重要基因KMT2D进行了突变型和野生型亚组之间的蛋白水平比较分析，发现存在突变时KMT2D表达显著降低，并且KMT2D突变在ES-SCLC中有改变表观遗传的影响。
最后，研究还发现了与KMT2D突变相关的显著途径抑制，特别是在凋亡信号传导和免疫应答途径中，这种抑制较为显著和强烈。此外KMT2D突变对免疫微环境也有一定影响。
总体来说，通过对ES-SCLC ctDNA的探索，本研究在基因层面增加了有价值的数据，包括ctDNA与预后的关系、与免疫治疗疗效的相关性。ctDNA的变异谱也反映了目前对ES-SCLC基因组格局的了解。
科研里程碑：SCLC治疗的国际影响力与个体化治疗新视野
王哲海教授：本研究在国际期刊上的发表，显示出其重要的科研价值，主要包括以下几点。
第一，是为全球的科研工作者提供了宝贵的数据和见解，有利于推动SCLC治疗领域的发展。
第二，这项研究经过了同行评议，说明其结果和价值赢得了国际专家广泛认可，这充分证明我国专家团队在该领域强大的实力和一定的国际影响力，我国学者正在为全球医学进步贡献中国智慧和中国方案。
第三，这项研究代表了复发性ES-SCLC治疗的重大进展。其疗效显著，安全性可控，意味着这种治疗方案有可能成为新的治疗标准，会为更多的患者带来生存获益。
最后一点，对ctDNA的探索不仅加深了我们对ES-SCLC基因组学的认识，也为未来的个体化治疗提供了新的生物标志物和治疗靶点。
排版编辑：肿瘤资讯-Julian
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